手性是自然界中普遍存在的特征,手性的研究对促进生命科学、立体化学、医学制药的快速发展起着非常重要的作用。本文以斑马鱼为毒理学研究的对象来研究新合成的氧化吲哚衍生的膦酸酯类化合物及其对映异构体的毒理活性及差异,并对其毒理机理进行了初步探究。氧化吲哚衍生的膦酸酯类化合物具有氧化吲哚结构、膦酸酯类结构等。已有研究报道氧化吲哚是一类具有重要生物活性的杂环化合物,可以作为很多药物活性分子的基本骨架结构,其中3-含有季碳中心的氧化吲哚类化合物尤其具有重要的药理活性；而部分手性有机膦酸酯类化合物及其衍生物具有杀虫、除草或杀菌的活性。本实验的研究对象氧化吲哚衍生的膦酸酯类化合物的毒理活性相关信息还未见报道,该类手性化合物对映异构体之间的毒理活性可能存在差异,所以从对映异构体的水平上进行毒理活性研究,才能更加真实、准确的评价其对环境以及对人类健康的影响,才能更好的指导手性农药的研制及合理使用。对氧化吲哚衍生物的毒性及对映体之间的毒理差异进行研究,结果表明：LTR10(Tert-Butyl-6-Chloro-3-[-2-(diethoxyphosphoryl)-3-ethoxy-3-oxo-propyl]-2-oxo-3-phenylindoline-1-carboxylate)、LTR11 (Tert-Butyl-6-Bromo-3-[-2-(diethoxypho sphoryl)-3-ethoxy-3-oxo-propyl]-2-oxo-3-phenylindoline-1-carboxylate)、LTR12 (Tert-Butyl-3-[-2-(diethoxyphosphoryl)-3-ethoxy-3-oxo-propyl]-7-fluoro-2-oxo-3-phe-nylindoline-1-carboxylate)三组氧化吲哚衍生物的消旋体及其对映异构体对斑马鱼胚胎的发育具有致畸的作用,畸形的类型主要包括：胚胎发育延迟、身体体轴弯曲、胚胎尾部弯曲、心包囊水肿、心脏下方卵黄囊凹陷、心脏发育成管状、心脏血液瘀滞、色素不足、心脏心律减速等。LTR10、LTR11处理后斑马鱼发育至48 hpf出现心脏畸形,LTR12处理后斑马鱼发育至72 hpf出现心脏畸形。消旋体LTR10以及其对映异构体7R18S型(10a)、7S,18R型(10b)对斑马鱼48 hpf胚胎的半致死浓度分别为511.476 μM、271.194μM、634.840 μM；消旋体LTR11以及其对映异构体7R,18S型(11a)、7S,18R型(11b)对斑马鱼胚胎48 hpf的半致死浓度分别为469.842μM、145.879 μM、41.345μM；消旋体LT12以及其对映异构体7R18S型(12a)、7S,18R型(12b)对斑马鱼胚胎48 hpf的半致死浓度分别为175.372μM、674.314州、304.78μM。每组对映异构体之间都具有显著的毒理活性差异,其中,消旋体LTR1 1、11a与11b三者之间的半致死效应存在显著差异。利用联合毒理实验的方法,发现对映异构体10a、10b之间以及对映异构体11a、11b之间具有拮抗作用,而对映异构体12a、12b之间具有协同作用。根据氧化吲哚衍生物处理后斑马鱼胚胎出现的畸形表型,我们选取了与斑马鱼心脏早期发育相关的cmlc1、myl7 (cmlc2)基因以及与斑马鱼心脏环化功能相关的tbx20基因,以具有显著半致死效应活性差异的对映异构体11a与11b作为处理材料,运用整体原位杂交技术对氧化吲哚衍生物与斑马鱼心脏发育滞后以及心脏发育呈线性化的关系进行了探究。实验结果表明在相同的处理浓度(30 vM)下,11a促进myl7的表达,而11b抑制myl7的表达；在斑马鱼胚胎发育的早期12 hpf,15%致死率浓度或者更高的处理浓度下,11a和11b抑制myl7、cmlc1、tbx20的表达；随着胚胎的发育,11a和11b影响心脏中myl7、cmlc1、tbx20基因的表达且具有显著的差异。胚胎发育过程中,高浓度的11a和11b会抑制myl7基因的表达、影响cmlc1的表达,并在心脏发育晚期促进tbx20在胚胎心脏中的表达,说明手性氧化吲哚衍生物通过影响cmlc1、myl7的表达从而影响胚胎心脏的早期发育,并且通过改变tbx20的表达模式来影响心脏环化的进程。与此同时,我们发现无论是相同的浓度下或者是相同的致死率浓度下,lla和11b对斑马鱼的发育毒性具有显著的差异,说明对映异构体11a、11b之间的毒力效应不同。