【摘 要】
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Rho小G蛋白是一种普遍表达的胞质蛋白,属于small GTPase家族,Rho小G蛋白充当分子开关控制一系列下游效蛋白的活性,进而调节基因转录、细胞周期调控、膜泡运输以及控制肌动蛋
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Rho小G蛋白是一种普遍表达的胞质蛋白,属于small GTPase家族,Rho小G蛋白充当分子开关控制一系列下游效蛋白的活性,进而调节基因转录、细胞周期调控、膜泡运输以及控制肌动蛋白骨架等。研究发现,经典的Rho小G蛋白家族成员RhoA、Rac和Cdc42可以通过调节基因表达参与免疫应答反应,而Rho小G蛋白Rif是否也参与机体免疫应答调节,以及Rif的过度激活与免疫系统肿瘤之间的关系目前没有相关报道。本项目发现,病毒感染诱导的NF-κB与IRF-3信号通路的基因转录激活依赖小G蛋白Rif调控。Poly(I:C)可以诱导Rif蛋白转化为结合GTP的激活形式,Rif蛋白通过TLR3-Src-PI3K-Rif信号轴诱导NF-κB和IRF-3转录因子依赖的免疫应答及基因表达调控。Rif还可以通过p38 MAPK增强AP-1转录因子的活性。另外,根据TCGA数据库提供的癌症病人病例分析Rif蛋白在染色体突变的位置,发现Rif蛋白在癌症患者中的突变并不集中于某个区域,说明Rif蛋白基因突变在不同类型的癌症病人中不是高频突变,Rif蛋白可能以表达量差异在癌症的发生中发挥作用。在高表达Rif蛋白的B淋巴瘤中敲减Rif后进行RNA-seq分析发现,上调差异基因分布的信号通路主要集中于抗原抗体的呈递与免疫应答,下调差异基因分布的信号通路主要集中于Ras原癌基因以及细胞骨架蛋白调控蛋白。本项目首次研究小G蛋白Rif在病毒侵染下模式识别受体介导的先天性免疫应答中的作用,以及Rif的过度激活与免疫系统肿瘤之间的关系;其研究成果揭示了真核细胞拮抗病毒感染的新信号转导通路,加深对于小G蛋白Rif在感染和致病中的分子机理的理解。
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