研究目的:线粒体功能紊乱在心力衰竭发生的病理生理过程中起着重要的作用,有大量的文献均报道在心衰心脏组织中线粒体的融合分裂过程失衡,表现为线粒体融合减少而分裂增加,并且靶向相关蛋白可以恢复这一平衡并明显改善小鼠心功能。作为一个质量控制系统,线粒体融合和分裂是在融合分裂相关蛋白的控制下进行的。本研究旨在探究线粒体融合和分裂相关基因中常见变异位点对心衰预后的影响。研究方法:我们首先对1000例心衰患者进行了全外显子组测序,同时我们通过查阅文献找到了10个与线粒体融合分裂相关的基因,通过提取10个基因上的突变位点并结合我们的随访数据,我们采用COX比例风险模型进行了心衰患者的预后分析,我们找到有统计学意义的突变位点（P<0.05）并在包括2324个心衰患者的验证人群中对其进行基因分型。一系列的功能实验包括蛋白质电泳、药物干预实验、细胞增殖及体外OMA1活性测定实验用来阐明背后的机制。研究结果:在10个线粒体融合分裂相关基因上,我们总共找到13个常见的变异位点,其最小等位基因频率大于0.1。通过在两阶段心衰人群中进行预后分析,我们发现了一个错义突变rs17117699在不服用β受体阻滞剂组中和心衰预后相关,而在服用β受体阻滞剂组中则与心衰预后无关:在第一人群中,β受体阻滞剂服用组的校正P为0.79,相对风险为0.88（0.36-2.13）,非服用组的校正P为0.016,相对风险为1.43（1.07-1.91）;在验证人群中,β受体阻滞剂服用组的校正P为0.42,相对风险为0.85（0.56-1.28）,非服用组的校正P为0.015,相对风险为1.39（1.06-1.82）。功能实验表明,与rs17117699-T等位基因相比,rs17117699-G等位基因增加了OMA1的剪切活性并且抑制了细胞的增殖。此外,OMA1在β受体通路下游发挥作用,并且ISO诱导的OPA1的剪切需要OMA1的参与。此外,与正常心脏相比,心衰心脏组织中短链型OPA1与长链型OPA1的比率显著增加。实验结论:我们的实验证明rs17117699-G等位基因通过增强OMA1对OPA1的剪切功能而增加心衰患者的死亡风险,OMA1有望成为一个潜在的心衰治疗靶点。研究目的:常见的变异位点可能会导致不同心力衰竭个体之间预后的差异性,但是目前还没有研究利用转录组学和全外显子组数据对心衰预后进行系统性的探究。本实验旨在构建一个基于心衰预后的基因风险评分（GRS）,并评估其作为心衰相关死亡风险的预测工具的潜力。研究方法:我们重新分析了177例心衰心脏和136名健康捐献者心脏的转录组数据。结合1000例心衰患者的全外显子组测序数据和随访数据,我们选择变化倍数大于1.5或者小于0.68并且差异有统计学意义（P<0.05）的基因进行生存预后分析。在这些基因上具有统计学意义的变异位点用于构建基因风险评分。Kaplan–Meier曲线和ROC曲线分别用来评估GRS对心衰预后的影响及对死亡风险的辨别力。实验结果:我们共找到31个与心衰预后相关的变异位点用于GRS的构建。和GRS评分在底部三分之一的心衰病人相比,GRS评分在中间三分之一和顶部三分之一的患者分别显示出2.78倍和6.54倍的心衰相关的死亡风险(中间三分之一对比底部三分之一:HR=2.78,95%CI=1.82-4.24,P=2x 10-6;顶部三分之一对比底部三分之一:HR=6.54,95%CI=4.42-9.71,P=6x 10-21)。并且,GRS对心衰死亡风险的判别力非常好,C统计量达到0.72,可与传统危险因素（TRF）相比。将GRS和TRF结合起来可以显著提高预测能力（C统计量为0.817）。研究结论:包含31个变异位点的GRS可以很好的区分心衰患者预后的好与差,并为临床医师进行强化治疗提供参考。