1现代医学对多发性硬化的认识1.1病因病机多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病。研究提示,MS可能是在易感基因的基础上,受环境因素的触发而导致的自身免疫病,进而造成中枢神经系统白质脱髓鞘以及轴突损伤而发病。其发病机制迄今尚未完全明了,目前普遍认为细胞免疫和体液免疫共同参与了MS的发病过程。多数研究者认为,MS的发生是由于Th1/Th2比例失衡导致的Thl细胞增多而引起,CDS+T细胞在MS和EAE的发病和疾病进程中亦起到了致病性的作用。CD4+T细胞、Thl、CDS+T细胞对疾病起促进作用,Th2、CD4+CD25+T细胞则抑制疾病的进程。1.2疾病分型和分期国际专门分类将其分为：复发缓解型(RR)、继发进展型(SP)、原发进展型(PP)、进展复发型(PR)和良性型,其中,RR-MS最常见,约占MS病人总数的85%。按照疾病发作期分为急性发作期或加重期、慢性进展期、复发缓解期和临床稳定期。1.3治疗MS的治疗应阻断或抑制T细胞参与病理性免疫应答的途径,调整Th1/Th2,使之反应性向有利于炎症缓解的平衡转换等环节,从而达到控制急性发作,防止复发和进展的目的。晚期采取对症和支持疗法,减轻神经功能障碍带来的痛苦。目前临床上主要采用糖皮质激素、免疫球蛋白及免疫抑制剂控制急性发作,疗效肯定；缓解期采用β-干扰素减少复发,但其远期疗效亦有待进一步研究证实。但激素和免疫抑制剂治疗不良反应较多,部分药物价格昂贵,限制其临床使用。2传统医学对多发性硬化的认识2.1关于中医病名中医无“多发性硬化”这一病名,根据该病的临床表现,可分属于“风痱”、“痿证”、“痱”、“眩晕”、“骨繇”、“青盲”、“视瞻昏渺”等病证范畴。结合临床实践,病在“脑与髓”,以“痿证”统之较为客观。2.2病因病机与其他常见疾病比较,MS的发病率相对较低,目前中医关于本病的病因病机的文献和临床报道均较少,且多仅限于个人认识,尚未能达成共识。总体而言,可概括为外感内伤说、本虚标实说、阴阳两虚与痰湿郁热说。2.3辨证分型本病目前尚未颁布统一的辨证分型标准,仍局限于医者的个人经验,临床报道大致有气血亏虚、脾肾两虚,风湿阻络、痰瘀阻络、湿热浸淫、风痰瘀痹、瘀血阻络、气虚血瘀、肝肾亏损、肾阳亏虚、阴虚阳亢、痰湿壅盛、肝肾阴虚兼夹内热痰瘀、气虚络瘀等型,其中脾胃虚弱、肝肾阴虚证型报道较多。2.4中医治疗由于临床上证型分类不统一,分型较多,治疗多样化。有临床报道显示中医及中西医结合治疗MS,在防治该病的复发,恢复肢体运动功能,减轻残障及减轻西药治疗的副作用等方面显示一定的作用,急性期可控制症状,缓解期可改善体质,延缓复发,与无治疗组或单纯西药组相比疗效有显著性差异。但多数临床报道疗效评定标准欠客观、统一；观察病例数偏少；观察时间过短,对于中药减少复发的远期疗效追踪不够；随机、对照、盲法临床研究报告少。这些都对中医治疗本病疗效的可信度产生不利影响。临床上多发性硬化复发缓解型(RR-MS)约占病人总数的85%,多次复发后患者的神经功能缺损症状愈来愈重,给患者造成巨大痛苦。RR-MS可转为持续进展型(SP-MS),患病25年后80%的患者转为此型,病情进行性加重不再缓解。因此减少复发是目前本病治疗的重点和难点。本课题系跟随导师李涛主任医师利用多年来治疗MS所拟定的经验方—益气解郁方,观察其对MS复发以及对患者机体免疫状态的影响。1材料和方法患者来源于2001年4月至2010年3月中国中医科学院西苑医院神经一科门诊及病房的41名MS患者。诊断标准采用2005年修正后的McDonald标准,完全符合标准中的任何一项即可诊断为MS。纳入标准：1)年龄18、72岁,男女均可；2)符合MS诊断标准。排除标准：1)非MS的其他脱髓鞘疾病；2)入组前6周内使用免疫抑制剂治疗；3)严重精神疾患不能配合临床调查者；4)同时参加其他研究者。证型的诊断参考《中医诊断学》的八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证要点制定。疾病分期：本课题从观察药物对于免疫学指标影响的角度,定义自发病至激素治疗1个月之内为急性期；激素治疗1个月后至停激素1个月内为激素影响期；停用激素1个月后为临床稳定期。根据文献及临床研究,将MS的神经功能缺损症状和常见的中医症状、表征组成中医证候调查表。符合纳入排除标准的患者,填写中医证候调查表,并根据病情需要行T细胞亚群的检查。利用SPSS17.0统计软件建立数据库,进行统计分析,分析MS的症状特点、探讨MS疾病分期与证型分布关系、以及益气解郁方对患者机体免疫状态以及复发的影响。治疗方法：急性期以糖皮质激素冲击配合中药汤剂治疗；稳定期以中药汤剂治疗。采用导师李涛主任医师在多年来中药治疗MS的经验方一益气解郁方,药用：黄芪30g、白术15g、防风10g柴胡12g、白芍15g、枳壳12g、甘草6g。并随症加减。日1剂,分两次服,根据病情调整中药服法,如每日1剂、1月内连续服用半月或每月服用1周等。2研究结果2.1一般情况性别比例：41名MS患者中,男8名,女33名,男女比例1：4。年龄构成：初次发病年龄为20、72岁,平均38.8岁。41-50岁年龄段发病率最高(17人),其次为20-30岁(14人),31-40岁7人,51-60岁5人,60岁以上2人。病程与就诊情况：本组患者病程为2月余-24年,平均6.0958±4.52413年。其中在我科门诊或病房接受中药治疗5个月以上且至今未自行中断,并能根据病情需要行T细胞亚群检查者24人；15人仅于我科门诊就诊1次,2人仅于疾病复发后方才住院治疗,住院期间激素合并中药治疗,好转出院后即停止服用中药。2.2中西医症状调查显示神经功能缺损时肢体麻木最常见,占71.8%；其次为感觉异常,占64.1%；肢体无力、束带感、视力减退亦较常见,分别为46.2%、35.9%、51.3%；视力模糊及眼睛疼痛相对较少见,分别为10.3%、0%。中医症状出现率在50%以上的有3项,分别为神疲乏力、腰膝酸软、多梦；出现率在40-50%的有4项,分别为心烦、怕冷、少气懒言、健忘；出现率在30-40%的有7项,分别为早醒、情绪低落、唇甲色淡、睡眠浅反复醒、震颤、咽干口燥、胸闷。出现率较高的舌象是淡红舌(56.4%),薄白苔(74.4%),舌体适中占多数(53.9%),舌体胖大、舌有齿痕出现频率也较高。脉象统计有11种,以弦脉、沉细脉多见。2.3多发性硬化患者的证型分布对39名MS患者进行辨证分型,肝郁脾虚型15例,阴虚阳亢型9例,气虚型6例,气阴两虚型7例,肾精不足型2例。2.4疾病分期、证型及T细胞亚群之间的关系1)对疾病不同分期各证型分布情况进行卡方检验,肝郁脾虚型证型分布在疾病不同阶段存在差异,P<0.05,稳定期最多见；其余各证型分布情况在疾病不同阶段的组间差异无统计学意义,P值均>0.05。2)对疾病不同分期各T细胞亚群进行方差分析,疾病不同分期,CD3+T细胞存在组间差异(P<0.05),急性期CD3+T数值最高；而其他各T细胞亚群无组间差异(P>0.05)。3)对疾病不同证型各T细胞亚群进行方差分析,不同证型间各细胞亚群无组间差异(P>0.05)。2.5中药对T细胞亚群的影响24例依从性好的患者中,仅选用两次检查间隔时间为3个月以内的患者,共9例(10例次)均为稳定期患者,对中药治疗前后T细胞亚群进行配对t检验,结果显示：中药治疗后Thl数量下降,与中药治疗前比较有显著性差异(P<0.05)；而其他T细胞亚群中药治疗前后比较无统计学差异。2.6中药治疗后复发次数变化情况2.6.1 24例依从性好的患者中,11例患者服中药疗程超过以往平均复发间期,其中,8例患者中药治疗期间无复发,3例患者中药治疗期间有1次复发,但复发间期均大于既往平均发作间期,对11名患者中药治疗前后的复发间期进行配对t检验,结果显示：中药治疗后复发次数减少,与中药治疗前复发次数相比有显著性差异(P<0.05)。2.6.2 24例依从性好的患者中,其余13例患者经过连续中药治疗至今虽无复发,但疗程短于既往平均复发间期,其复发情况仍在继续观察中。2.6.3 17例依从性差的患者,不作为观察中药疗效评价的对象。3讨论3.1多发性硬化的证型分布本次调查涉及病例中,肝郁脾虚型所占比例最大(36.6%)。而文献中则对于肝肾阴虚和脾胃虚弱证型报道较多。本研究与文献报道的差异可能与不同医者对中医症候内涵的不同把握有关。3.2多发性硬化的分期、证型及T细胞亚群之间的关系1)肝郁脾虚证型在疾病不同阶段存在差异,P<0.05,稳定期最多见。其原因可能是：本病病程较长,病情反复发作,神经损伤逐渐加重,初期病变以气滞为主,气机升降失调,而脾胃为机体气机升降之枢纽,病久导致脾脏功能失调,脾胃不能正常运化水谷,化生气血,导致脾虚,从而表现肝郁脾虚证候。2)本研究显示,急性期时CD3+T细胞数值较高；Th1在急性期与稳定期比较有升高的趋势,但无统计学意义,与急性期时Th1数值较高的报道有差异,分析其原因可能有：1.本研究患者数量偏少,尤其是急性期患者数量较少,可能会影响分析结果；2.部分急性期患者结果受到激素影响。故尚需进一步积累病例、在合理时间段进行T细胞亚群检查得以进一步确认。3)不同证型间各T细胞亚群均值均无组间差异(P>0.05)。3.3中药治疗对T细胞亚群的影响10例次稳定期患者中药治疗后Th1数量下降,与中药治疗前比较有显著性差异(P<0.05)。提示益气解郁方加减治疗可以降低Th1水平,而Th1水平的降低是T细胞免疫趋于正常的标志。鉴于MS在长期中药治疗过程中症状很难有明显改变,Th1可以作为早期判断中药治疗有效性的指标。3.4中药干预对多发性硬化复发的影响本研究结果显示,11例患者服中药疗程超过以往平均复发间期的依从性好的患者,中药治疗后稳定期均大于既往平均发作间期,复发次数减少,与中药治疗前复发次数相比有显著性差异(P<0.05)。提示：益气解郁方加减长期规律性治疗可减少MS复发次数,这一苗头令人鼓舞。益气解郁方加减降低Th1,调节异常的免疫功能可能是本方治疗减少本病复发次数的原因。MS多因外感而发病,病情反复发作,病程较长。且久病必郁,多数患者伴有焦虑、抑郁等不同程度的情志障碍。组方之玉屏风散以黄芪补气,实卫固表；白术健脾补气而壮肌腠,以助黄芪益气固肌表之力；防风善走全身皮表。黄芪得防风而固表之功更为增强,且疏而不留邪,防风得黄芪可祛全身之风邪而不伤正。组方之四逆散取柴胡升发阳气,疏肝解郁,透邪外出；白芍养血柔肝为臣药,与柴胡合用,可使柴胡升散而无耗阴伤血之弊；枳实理气解郁,与柴胡为伍,一升一降,加强疏畅气机之功,并奏升清降浊之效；与白芍相配,又能理气和血,使气血调和；甘草,调和诸药,共奏益气透邪解郁,疏肝理气之效,使邪去郁解,气血调畅。两方相合,可以扶正固表,透邪解郁,缓解症状,防止复发。现代药理研究证明,益气解郁方中部分中药有免疫调节及抗炎作用。该方可能通过对机体免疫状态的影响,减少MS的复发次数,而减轻患者的累积神经功能损伤。益气解郁方能够降低Th1细胞,并减少复发次数,减少或延缓了疾病所导致的残疾,提高患者的生活质量。由于中药毒副作用较小,价格低廉,利于临床普及使用,为今后治疗本病开辟一条新途径。但由于本病发病率相对较低,因时间所限,临床收集的病例数量较少：且由于本病治疗的长周期,部分患者源于外地或者国外,造成临床上患者的依从性欠佳,这些因素均对本课题的研究造成很大的难度。由于本课题病例数量较少,且采用的又是自身前后对照研究,其结果有待进一步积累病例证实。