论文部分内容阅读
阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,简称AD)是一种神经退行性疾病,多发于65岁以上老年人群,全球每3秒即有1人患病,影响着全球数千万人,受到了公众和科学界的广泛关注。然而,AD的致病机制目前尚未明确,美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的药物只能缓解AD患者的症状,无法从根本上治愈AD患者,因此对AD进行早期诊断和预防是关键。事实上,Aβ斑块在AD发病之前的10-15年已经开始出现,也是目前公认的AD早期诊断的生物标志物。此外,研究表明Aβ肽与脂滴之间存在密切关系,自噬途径涉及的酸性溶酶体系统可能与Aβ肽的产生及其神经毒性有关。因此,开发可以对同时成像Aβ蛋白及与其产生相关的细胞器如脂滴、溶酶体等进行荧光成像的双功能小分子荧光探针具有重要研究意义,可以为AD基础病理研究提供示踪工具,有利于AD早期诊断的发展,也有利于提高AD药物研发效率。本论文系统开展了以下三部分工作:(1)基于本课题报道的Aβ荧光探针骨架(MC-1),引入不同胺链作为给电子基团,设计并合成了 10个探针分子。探针分子与MC-1相比,具有更高的荧光量子产率。通过系统的筛选,获得一个优异的探针分子2c,并将其应用于小鼠活体成像差异区分转基因APP/PS1小鼠和野生型WT小鼠,并实现了在细胞水平上检测Aβ聚集体和监测细胞内黏度波动变化。(2)基于Aβ荧光探针骨架(MC-1),引入溶酶体靶向基团—吗啉环,合理设计一个同时检测溶酶体黏度和Aβ聚集体的双功能红色荧光探针分子Lyso-MC,探针分子Lyso-MC已经实现了在细胞水平上监测细胞内溶酶体黏度变化和检测Aβ聚集体,是目前第一个用于监测细胞水平黏度和Aβ聚集体的溶酶体靶向双功能探针。(3)基于喹啉结构设计并合成了 5个荧光探针分子,成功筛选出1个对Aβ聚集体表现出良好选择性和特异性、高灵敏度、中等亲和力且靶向脂滴的AIE荧光探针4b,这为日后开发在细胞水平上成像Aβ聚集体和脂滴的双功能AIE荧光探针提供参考。