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目的:原发性双侧肾上腺大结节增生(PBMAH)是少见的常染色体显性遗传病,典型临床特征是双侧肾上腺增生、伴或不伴皮质醇增多症。家族性病例报道表明遗传因素至关重要。本研究对1个4代PBMAH家系采用全外显子测序,分析其临床特征、探讨分子遗传学机制,为阐明该疾病的发生发展机制提供研究基础。方法:1、首先该家系内所有成员接受相关病史询问、实验室相关检测及肾上腺CT薄层扫描等检查,同时绘制家系遗传图谱进行谱系分析;2、抽取先证者和家系成员外周血并提取DNA,同时提取先证者组织DNA;对该家系3名患者和1名正常成员进行全外显子组测序,重叠3例患者共有变异并除外正常对照变异,通过生物信息学分析软件及数据库对比筛选出候选基因突变位点;3、对可疑致病突变位点使用SWISS MODEL在线预测软件,分析野生型和突变型基因编码蛋白的三维结构差异和蛋白功能影响;4、对该家系全部成员进行Sanger测序鉴定基因型与表型共分离;5、突变型和野生型致病基因表达载体的构建;结果:1、该家系所有患者均为男性,平均发病年龄56.6±8.62岁,遗传方式为常染色体显性遗传,家系内患者肾上腺CT均提示双侧肾上腺增生,双侧肾上腺直径均>10mm,但临床表型异质性较大,2名患者符合临床库欣综合征表现,1名为亚临床库欣综合征;2、通过Poly Phen2,SIFT、Free Bayes和Annovar等生物信息学软件进行分析,筛选出了208个变异,千人基因组频率小于0.05的共有60个位点,去掉Clin Var中评级为良性的变异,剩余56个候选突变位点。查阅与PBMAH相关的文献后确定ARMC5基因上的c.1085G>A可能为该家系的致病突变。3、通过Mutation Taster软件预测c.1085G>A突变对蛋白功能影响,结果显示该突变导致p.R362Q氨基酸改变,是一种致病性突变。4、Sanger测序显示在该家系所有患者中均携带c.1085G>A突变,在所有健康成员中均不携带此突变位点,符合基因型与表型共分离。5、构建了野生型ARMC5基因和突变型ARMC5基因R362Q表达载体。结论:1.本研究报道了4代3名患者共18名成员的PBMAH家系,经临床表现分析提示该家系存在表型异质性。2.本研究发现ARMC5基因上1个新的非同义突变c.1085G>A(p.R362Q),可疑为该PBMAH家系的致病突变。