子宫内膜增生过长(Endometrial Hyperplasia，EH)与子宫内膜受雌激素的持续、单一刺激有关，患者常伴发月经过多、经期延长、不规则出血、继发贫血等严重症状。单纯型子宫内膜增生向子宫内膜腺癌发展的机率为1％～3％，复杂型子宫内膜增生向子宫内膜腺癌发展的机率为5％～10％。因此，及时终止或逆转子宫内膜增生过长，将在一定程度上减少子宫内膜癌的发生。 药物和手术是目前治疗子宫内膜增生过长的两种手段。近十年来，虽然宫腔镜引导下经宫颈子宫内膜电切除术、微波照射子宫内膜去除术等破坏内膜的创伤性手术已较多地用于治疗月经过多和子宫内膜增生过长，但是存在一定的并发症(包括子宫穿孔、水中毒、出血和生殖道灼伤)和复发率(11％—40％)，而且手术并没有从根本上纠正子宫内膜增生过长患者体内雌激素过多、孕激素不足的内分泌状况。因此，孕激素类药物仍然是治疗子宫内膜增生过长的重要手段。炔诺酮口服片剂一直是被广泛应用的治疗子宫内膜增生过长的人工合成的孕激素，但是炔诺酮治疗子宫内膜增生过长的逆转率约60％左右，患者停药后6月～2年复发率高，有时撤药性出血仍然比较多，甚至生活质量下降。长期服用炔诺酮对肝功能有一定损害，服药期间有不规则阴道出血、体重增加、水钠潴留、皮脂腺分泌增加、乳房肿胀感等不适反应使患者服药的依从性下降。因此，有必要探讨一种撤退性出血量少、贫血改善快、副作用小的药物。 米非司酮与孕激素受体(PR)有极强的亲和力，可以竞争性地抑制孕激素的作用。以往米非司酮多用于终止早期妊娠、引产、避孕和治疗子宫肌瘤等。一些研究发现，使用小剂量米非司酮可使子宫内膜生长受抑制，细胞有丝分裂相减少，子宫内膜上皮细胞系和内膜癌细胞系的生长明显受抑制。我们在前期预实验中，用小剂量米非司酮作用于单纯型增生的子宫内膜3个月，其间无月经来潮，子宫内膜可由单纯型增生转化为增生期。因此，本研究设计用小剂量米非司酮作用于单纯型增生的子宫内膜，预测米非司酮可治疗子宫内膜增生过长。米非司酮通过多方面机制作用于子宫内膜，影响其形态和发育，发挥直接拮抗孕激素和非竞争性拮抗雌激素作用，产生一系列生理效应，如干扰着床、终止妊娠、诱导月经、抑制排卵、溶解黄体等。但是，增生过长的子宫内膜与正常增生期内膜的生物学特性有不同之处。继续深入探讨米非司酮对增生过长的子宫内膜的逆转机制，有利于指导米非司酮在临床中的应用。 研究目的： 1．口服小剂量米非司酮治疗单纯型增生的子宫内膜，并与炔诺酮治疗组比较，研究治疗前后子宫内膜组织病理学改变，探讨小剂量的米非司酮对子宫内膜增生过长的影响。 2．检测小剂量米非司酮治疗前后子宫内膜ER、PR的含量，从性激素受体角度了解米非司酮治疗单纯型增生的子宫内膜的作用机理。 3．观察小剂量米非司酮治疗前后子宫内膜厚度、血红蛋白、血雌二醇和孕酮的改变，探讨小剂量米非司酮治疗单纯型增生的临床效果。 方法： 选择2005年10月至2006年10月间诊断为无排卵功血的无生育要求的妇女86例为研究对象，年龄36～48岁，治疗前均接受诊断性刮宫，病理结果为子宫内膜单纯型增生。把研究对象随机分为两组，米非司酮组43例，炔诺酮组43例。正常对照组选取知情同意、男方精液异常的不孕症患者20例，宫腔镜检查后为正常增生中晚期子宫内膜组织，年龄为36～44岁。米非司酮组于诊刮后第五天开始治疗，每晚睡前服用予米非司酮6．25mg，连续服用90天；炔诺酮组于诊刮后第五天开始用药，每晚睡前服用炔诺酮5.0mg，连续服用20天，撤血后第5天开始第二个周期，连用三个周期。研究对象和正常对照组比较年龄，测定体重指数。所有研究对象接受治疗前先观察一个月经周期，用药前后月经或阴道出血情况，按PBAC评分表记录月经量评分。比较米非司酮组和炔诺酮组治疗前年龄、体重指数、PBAC评分、治疗前出血情况，同时比较两组治疗前后体重指数和PBAC评分的改变。米非司酮组治疗期间测定基础体温。米非司酮组于诊刮当天及停药后1～3天，炔诺酮组于诊刮当天和用药第三个周期后撤血的第7～10天，测定子宫内膜厚度、血红蛋白、雌二醇、孕酮和肝肾功能，并取子宫内膜检查。正常对照组于月经第7～14天行宫腔镜检查时，取子宫内膜。所有子宫内膜行石蜡包埋，分别切片行病理组织学检查和用免疫组织化学法测定ER和PR。统计学方法本研究结果均用SPSS11.0软件作统计学分析。计量资料用(x±s)表示，两组间比较用t检验。两组治疗前后ER、PR、子宫内膜厚度、血红蛋白量、E<,2>和P，用配对t检验和方差分析，p<0.05为差异有显著性意义。 结果： 1、研究对象和正常对照组的年龄和体重指数比较，无统计学差异(P>0.05)。米非司酮组和炔诺酮组治疗前年龄、体重指数、。PBAC评分、出血天数等一般情况比较，无统计学差异(P>0.05)。两组患者治疗前后体重指数比较无显著性差异(P>0.05)。米非司酮组治疗前PBAC评分为182.4±77.9，治疗期间均无阴道出血，治疗后与治疗前相比有显著性差异(P<0.05)，治疗期问基础体温(BBT)呈单向；炔诺酮组治疗前PBAC评分为185.3±69.4，治疗后为71.8±19.7，治疗前后相比有显著性差异(P<0.05)。 2、米非司酮组和炔诺酮组治疗前均进行诊断性刮宫，可见子宫内膜均为单纯型增生改变。使用米非司酮后，子宫内膜增生期反应占90.48％，无分泌期反应，单纯型增生占9.52％，与治疗前相比有显著性差异(P<0.05)。炔诺酮组治疗后，子宫内膜增生期改变占93.19％，无分泌期反应，单纯型增生占6.81％，与治疗前相比有显著性差异(P<0.05)。米非司酮组和炔诺酮组治疗后子宫内膜病理结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)。 3、米非司酮组治疗前子宫内膜细胞ER阳性率为46.0+6.25％，炔诺酮组ER 治疗前为45.5±7.16％；米非司酮组治疗前子宫内膜细胞PR阳性率为42.7±6.14％，炔诺酮组治疗前为43.5±5.66％。米非司酮组和炔诺酮组治疗前子宫内膜细胞ER和PR阳性率比较无显著性差异(P>0.05)。米非司酮组治疗后子宫内膜细胞ER阳性率为34.7±6.65％，炔诺酮组治疗后子宫内膜细胞ER阳性率为28.0±4.07％，米非司酮组治疗后子宫内膜细胞PR阳性率29.5±6.15％，炔诺酮组治疗后子宫内膜细胞PR阳性率为22.5±6.52％。米非司酮组和炔诺酮组治疗后子宫内膜细胞ER和PR阳性率与治疗前相比，均显著性降低(P<0.05)。对照均为增生中晚期子宫内膜，ER阳性率为35.8±4.44％，PR阳性率为31.97±4.629，0；与米非司酮组治疗后ER和PR阳性率相比，无显著性差异(P>0.05)；与炔诺酮组治疗后ER和PR阳性率相比，炔诺酮组ER和PR阳性率明显下降，有显著性差异(P<0.05)。 4、米非司酮组和炔诺酮组治疗前子宫内膜厚度分别为10.9±2.1mm和11.1±1.9mm，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。米非司酮组和炔诺酮组治疗后子宫内膜均变薄，分别为9.0±1.5mm和8.6±1.4mm，与治疗前相比有显著性差异(P<0.05)。两组间治疗后子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。 5、米非司酮组和炔诺酮组治疗前血红蛋白含量分别为83.1±7.3 g/L和82.7+6.9 g/L，均处于轻度贫血状态，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。米非司酮组治疗后血红蛋白含量上升为121.0±8.2 g/L，炔诺酮组亦上升为109.2±8.9g/L，两组治疗后由轻度贫血状态恢复至正常，与治疗前相比均有显著性差异(P<0.05)。两组治疗后相互比较，米非司酮组血红蛋白含量升高较炔诺酮组更明显，两组间治疗后比较有显著性差异(P<0.05)。 6、米非司酮组治疗前E<,2>为94.2±9.5 nmol/L，P为1.5+0.3 nmol/L；治疗后E<,2>为48.6+12.2 nmol/L，P为0.9±0.3 nmol/L；米非司酮组治疗前后E<,2>和P比较有显著性差异(P<0.05)。炔诺酮组治疗前E<,2>为98.3±9.6 nmol/L，P为1.5+0.4nmo/L；治疗后E<,2>为97.9±10.2 nmol/L，P为1.4±0.3 nmol/L，炔诺酮组治疗前后E<,2>和P比较无显著性差异(P>0.05)。两组间治疗前E<,2>和P比较无显著性差异(P>0.05)；两组间治疗后E<,2>和P比较，米非司酮组显著性下降(P<0.05)。 7、米非司酮组43例治疗期间均处于闭经状态；炔诺酮组43例均有撤退性出血，其中有3例在停药前5～7天出现少量突破性出血，都能坚持完成用药。炔诺酮组有4例自诉晨起时有眼睑水肿，3例自诉有乳房胀痛，均可以耐受。两组治疗前后肝肾功能均于正常范围。 结论： 1、小剂量米非司酮能抑制子宫内膜单纯型增生，使子宫内膜由单纯型增生转化为增生期内膜。 2、小剂量米非司酮作用于单纯型增生子宫内膜，使子宫内膜ER和PR含量下降并接近正常子宫内膜增生中晚期水平，可能是其降低子宫内膜增生活性的途径之一。 3、小剂量米非司酮使患者治疗期间闭经，迅速改善月经过多及继发贫血的临床症状，副作用小。