精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）是最常见、最严重的精神疾病之一,它影响了世界人口的0.5-1%,但SCZ的发病机制仍不清楚,普遍认为SCZ是一种受环境和遗传等多种因素共同影响的复杂疾病。其中遗传因素在SCZ的发病中具有重要作用,目前已经发现与SCZ相关的染色体区域,并且鉴定了许多SCZ的易感基因。基因DTNBP1（dystrobrevin-binding protein 1）是其中之一。DTNBP1基因位于染色体6p22.3区域,该区域被认为与SCZ相关,而且很多证据也表明DTNBP1是SCZ易感基因。尸检报告中显示在患者的大脑皮层和海马中dysbindin-1表达较少。同时在小鼠中,由于自发的DTNBP1基因缺陷而导致其编码蛋白dysbindin-1不表达的Sandy小鼠在行为学上也表现出类似于SCZ样的异常行为学表型。这些表明dysbindin-1自身功能的缺失以及对其自身功能的调节在SCZ发病中扮演重要角色,所以对于dysbindin-1功能及功能调节的研究在探索SCZ发病的分子机制中具有重要的意义。首先,我们在体外通过免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation,Co-IP）实验发现dysbindin-1与细胞内信号分子14-3-3结合,提示dysbindin-1可能存在丝氨酸磷酸化。经过序列分析发现dysbindin-1的第10位丝氨酸（Ser10）可能是潜在的被蛋白激酶Akt磷酸化位点。我们利用GST（glutathione-S-transferase,谷胱甘肽-S-转移酶）pull-down和Co-IP实验观察到dysbindin-1与Akt1结合;进一步,利用放射性γ-32p-ATP（adenosinetriphosphate,三磷酸腺苷）通过体外磷酸化实验发现dysbindin-1的Ser10被Akt1磷酸化。此外,我们制备了 dysbindin-1-Ser10特异性磷酸化抗体,在细胞内也证实dysbindin-1的Ser10被Akt1磷酸化。SCZ被认为是一种神经发育障碍疾病,而dysbindin-1在神经发育中可以调节神经元突起的生长以及树突棘的形成。那么dysbindin-1的Ser10磷酸化是否参与调节其在神经发育中的作用呢?我们在原代培养神经元中利用短发夹RNA（shRNA）对dysbindin-1的表达进行敲减,验证了 dysbindin-1敲减的神经元表现出树突的长度、分支以及树突棘的密度均显著降低。进一步,我们在dysbindin-1敲减的原代神经元中分别过表达dysbindin-1的野生型（wild type,WT）,S10A（Ser10位点丧失磷酸化能力突变体）以及S10D（Ser10位点模拟磷酸化突变体）,发现WT和S10D能够恢复dysbindin-1敲减引起的树突长度、分支以及树突棘密度的降低,而S10A则没有改善作用,表明dysbindin-1的Ser10位点磷酸化在dysbindin-1调节神经元突起生长以及树突棘发育中具有重要作用。最后,我们探索了 Ser10位点磷酸化是否影响dysbindin-1与参与细胞骨架调节的Rho GTP酶的结合,以期阐明dysbindin-1的Ser10磷酸化调节神经元发育的分子机制。我们的研究表明Akt磷酸化dysbindin-1的Ser10位点,而且该位点的磷酸化参与了 dysbindin-1在调节神经元树突生长以及树突棘发育中的作用,为探索dysbindin-1在SCZ中的病理生理机制提供了新的思路。