论文部分内容阅读
目的遗传背景和环境因素在癌症的发生发展过程中起主要作用,2型糖尿病（T2DM）和癌症之间的生物学联系机制复杂且众说纷纭,目前尚无定论。前期研究发现,当T2DM患者具有某些特定的表型时,他们发生癌症的风险增加,主要包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.0 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<2.8 mmol/L合并甘油三酯（TG）<1.7 mmol/L以及LDL-C<2.8 mmol/L合并蛋白尿。这些表型与癌症风险关系的研究更多的是集中在其与T2DM患者发生总的癌症风险或者与实体肿瘤发生风险的关系上,然而它们与T2DM患者发生血液肿瘤风险的研究尚未见报道。另外,胰岛素样生长因子系统（IGFs）作为细胞表面受体网络可通过激活多种信号通路发挥促进肿瘤细胞的增殖、分化、转移及阻滞凋亡的作用,它的失调已被证明在某些癌症发生的过程中起重要作用。作为该系统重要组成成分的IGF-1和IGFBP-3,它们在循环中的浓度水平与某些癌症的风险有关。IGFs系统中,IGF-1主要通过结合IGFBP-3起作用,然而,目前报道涉及IGF-1和IGFBP-3在血液肿瘤中表达的文献很少。IGF-1及IGFBP-3在T2DM合并血液肿瘤患者中的表达及其与T2DM患者发生血液肿瘤的风险分析未见报道。IGF-1系统在2型糖尿病患者具有糖尿病癌症表型和发生血液肿瘤风险中的作用亦尚未见报道。本研究旨在分析T2DM患者糖尿病癌症表型与其血液肿瘤发生风险之间的关系,同时探讨IGF-1及其结合蛋白IGFBP-3是否介导了这些表型和血液肿瘤间的关联,从而探索IGF-1系统在糖尿病和血液肿瘤风险中的可能机制。一方面为后续的对与糖尿病癌症表型和血液肿瘤发生相关的机制探索提供依据,另一方面为以后研发2型糖尿病患者发生血液肿瘤预测模型提供初步数据。方法本研究拟在前期工作的基础上,采用病例对照研究,以T2DM合并血液肿瘤的患者为病例组,以T2DM患者为对照组。使用调查表（见附录）,对研究人群与糖尿病癌症表型及其与血液肿瘤风险关系的相关因素进行流行病学调查;同时收集T2DM患者分别伴有和不伴有血液肿瘤患者的外周血,检测糖尿病癌症表型相关指标、IGF-1及IGFBP-3的表达。使用二分类Logistic回归获得危险比（OR,Odds Ratio）和95%的可信区间（95%CI,confidence interval）估计T2DM患者癌症表型与血液肿瘤间的关联。本研究首先进行了单变量分析,然后调整了下列混杂因素,包括社会经济因素、生活方式、糖尿病病史、体重指数（BMI,body mass index）和血压等。最后观察了IGF-1和IGFBP-3是否可以解释癌症表型和血液肿瘤间的关联。结果（1）糖尿病癌症表型与T2DM患者发生血液肿瘤风险的关系。研究结果显示,T2DM患者伴有表型HDL-C<1.0 mmol/L的,其血液肿瘤的发生风险是HDL-C≥1.0 mmol/L的T2DM患者的2.32倍,调整后为2.84倍（P<0.01）。伴有表型LDL-C<2.8 mmol/L合并蛋白尿的T2DM患者发生血液肿瘤的风险是不具有此表型患者的1.49倍,调整后为1.35倍（P>0.05）。T2DM伴有表型LDL-C<2.8mmol/L合并TG<1.7 mmol/L的患者发生血液肿瘤的风险是不具有此表型患者的8.36倍,调整后为6.41倍（P<0.001）。T2DM患者具有糖尿病癌症表型时,其发生血液肿瘤的风险增加。尤其是伴有HDL-C<1.0 mmol/L或LDL-C<2.8 mmol/L合并TG<1.7 mmol/L癌症表型时,T2DM患者发生血液肿瘤的风险明显增加。（2）IGF-1及其结合蛋白IGFBP-3的表达水平分别与T2DM患者发生血液肿瘤风险之间的关系。T2DM合并血液肿瘤患者的IGF-1、IGFBP-3水平分别为126.12 ng/m L和2.80μg/m L,T2DM患者的IGF-1、IGFBP-3水平分别为132.59 ng/m L和3.32μg/m L。两组之间的IGF-1表达水平差异未见统计学意义（P>0.05）;合并血液肿瘤的T2DM患者IGFBP-3的表达水平明显低于单纯T2DM患者的IGFBP-3表达水平（P<0.05）。将研究对象按照IGF-1的表达水平分成高（≥148 ng/m L）、中（≥100.67 ng/m L且<148 ng/m L）和低（<100.67 ng/m L）三组。以IGF-1表达水平的中间组为参照,IGF-1表达低水平组（即IGF-1水平<100.67 ng/m L）的研究对象,其血液肿瘤的发生风险是参照研究对象的2.16倍（P=0.046）,调整后为2.25倍（P=0.055）。IGF-1表达水平低的T2DM患者与IGF-1表达水平高的T2DM患者比较,其发生血液肿瘤的风险增加。将研究对象按照IGFBP-3的表达水平也分成高（≥3.54μg/m L）、中（≥2.17μg/m L且<3.54μg/m L）和低（<2.17μg/m L）三组。以IGFBP-3表达的高水平组为参照,IGFBP-3表达的低水平组（即IGFBP-3水平<2.17μg/m L）研究对象,其发生血液肿瘤的风险是IGFBP-3高水平组（≥3.54μg/m L）研究对象的3.50倍（P=0.027）,调整后为3.08倍（P=0.080）。与IGFBP-3表达水平高的T2DM患者相比,IGFBP-3表达水平低的T2DM患者发生血液肿瘤的风险明显增加。（3）IGFBP-3的低水平表达与具有糖尿病癌症表型HDL-C<1.0 mmol/L和LDL-C<2.8 mmol/L合并TG<1.7 mmol/L的T2DM患者发生血液肿瘤风险之间的关系。校正年龄、性别、体重指数、吸烟状况（当前吸烟者加上曾经吸烟者）、饮酒状况（当前吸烟者加上曾经吸烟者）、糖尿病病程、糖化血红蛋白（%）和入组时药物使用等影响因素后,T2DM患者合并三组糖尿病癌症表型发生血液肿瘤的癌症风险仍然增加,尤其是在合并HDL-C<1.0 mmol/L和合并LDL-C<2.8 mmol/L与甘油三酯<1.7 mmol/L表型时,T2DM患者发生血液肿瘤的风险明显增加,OR值分别为2.81倍（95%CI:1.38-5.69,P=0.004）和6.41倍（95%CI:2.22-18.50,P=0.001）。模型中再引入IGF-1和IGFBP-3这两个变量后,伴有表型HDL-C<1.0 mmol/L的T2DM患者发生血液肿瘤的风险降低为1.52倍（95%CI:0.49-4.75,P>0.05）,伴有表型LDL-C<2.8 mmol/L合并蛋白尿的T2DM患者发生血液肿瘤的风险下降为1.37倍（95%CI:0.38-4.89,P>0.05）;T2DM患者伴有表型LDL-C<2.8 mmol/L合并TG<1.7 mmol/L的,其血液肿瘤的发生风险下降为3.30倍（95%CI:0.73-14.91,P>0.05）。此时,IGF-1的低水平表达与T2DM患者发生血液肿瘤风险之间的关系OR值为1.96（95%CI:0.89-4.30,P=0.094）;而与高水平组的IGFBP-3相比,IGFBP-3中水平表达的T2DM患者发生血液肿瘤风险关系OR值为6.95（95%CI:1.31-36.84,P=0.023）,低水平IGFBP-3的表达与T2DM患者发生血液肿瘤风险之间的关系OR值为19.80（95%CI:2.97-132.07,P=0.002）。趋势性检验结果显示,随着IGFBP-3水平的降低,T2DM患者发生血液肿瘤的风险明显增加(Pfor trend=0.019)。结论在本研究中,糖尿病癌症表型HDL<1.0 mmol/L和LDL-C<2.8 mmol/L合并TG<1.7 mmol/L均与T2DM患者血液肿瘤发生风险的增加有关;IGFBP-3的低表达和血液肿瘤发生显著相关,其作用独立于上述糖尿病肿瘤表现型,并介导HDL<1.0mmol/L和LDL-C<2.8 mmol/L合并TG<1.7 mmol/L与血液肿瘤之间的风险联系。本研究发现支持,胰岛素缺乏激活IGF-胆固醇途径可导致血液肿瘤发生的假设,也支持IGFBP-3参与胰岛素抵抗异常调控AMPK通路导致血液肿瘤发生的假设。本研究是一个病例对照研究,无法确定这些关联是否为因果关联,因此需要前瞻性的队列研究进行验证。同时,本研究发现也提示需要相关的机制研究,以探索发现所涉及的相关分子机制。因此,通过深入的机制研究来探索IGF-1系统在糖尿病癌症表型和血液肿瘤关联中的介导作用,可以为糖尿病和肿瘤关系的研究提供依据;同时为IGFBP-3作为抑癌因子对肿瘤治疗靶向性药物的研发提供新的思路和依据。