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目的:桥本氏甲状腺炎(Hashimotos thyro iditis，HT)是Th1型自身免疫性疾病，其主要的特点是甲状腺内淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润，聚集在生发中心引起甲状腺组织肿大、甲状腺细胞的进行性破坏及引起抗甲状腺球蛋白(Thymglobulin，TG)抗体和抗甲状腺过氧化物酶(Thyroid、peroxidase，TPO)抗体水平的升高，最终导致甲状腺功能减退。桥本氏甲状腺炎已经成为最常见的自身免疫疾病，于40-60岁女性群体中高发，人群总的发病率可高达5％，因其渐进性的甲状腺功能损害和与甲状腺乳头状癌的发生的密切关系、以及日益上升的发病率越来越受到人们的重视。桥本氏甲状腺炎的致病因素有很多，包括易感基因因素、环境因素和个人生理状态等;1996年我国全民食盐碘化后，桥本氏甲状腺炎的发病率逐渐增加，因而在我国碘摄入是桥本氏甲状腺炎发病的重要环境因素。而目前，对于桥本氏甲状腺炎仍然没有有效治疗的方法。间充质干细胞(Mesenchyrnal stem cell，MSC)来源于胚胎中胚层，是一种具有自我再生和多向分化潜能的细胞，在一定的环境下它可以分化成为脂肪细胞，成骨细胞、软骨细胞、心肌细胞、胰岛细胞、神经细胞等。据报道间充质干细胞具有显著的免疫调节和组织修复作用，MSC发挥免疫调节和抗炎作用的机制主要是MSC通过分泌调节性细胞因子和细胞间接触作用，抑制T、B细胞的增殖、提高Treg细胞的数量和功能，抑制抗原呈递细胞的成熟、活化和抗原呈递、抑制NK细胞增殖及细胞杀伤效应而实现的，其分泌的调节性细胞因子主要有:TGF-β、PGE2、IDO、IL-10等。成体干细胞(Adult stem cell，ASC)是指存在于一种少量的已经分化组织中的未分化细胞，这种细胞能够自我更新并且能够特化形成组成该类型组织的细胞，成年个体组织中的成体干细胞在正常情况下大多处于休眠状态，在病理状态或在外因诱导下可以表现出不同程度的再生和更新能力。成体干细胞几乎存在于各个组织器官。目前还国内鲜有关于甲状腺组织中的前体/成体干细胞的检测及在疾病中所发挥作用的相关报道。同时在间充质干细胞治疗时，间充质干细胞是否分化成为组织细胞发挥替代作用，目前相关的研究和报道仍较少。本研究通过应用骨髓间充质干细胞注射移植治疗碘致NOD.H-2h4小鼠自身免疫性甲状腺炎，探讨骨髓间充质干细胞对自身免疫性甲状腺的治疗作用和相关机制。 研究方法:本研究第一部分回顾性分析2014-2016年的甲状腺微小乳头癌469例病例，采集性别、年龄、单多发、单双侧、侵及包膜、桥本氏甲状腺炎、癌组织纤维化等临床资料，分析桥本氏甲状腺炎对甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移的关系。建立自身免疫性炎甲状腺炎的动物模型，选择6-8周龄SPF级饲养NOD.H-2h4小鼠40只，按喂养碘水的周数随机分为健康对照组（正常饮水12周），碘8周组、碘12周组、碘16周组，每组10只，建立自身免疫性甲状腺炎模型，HE染色观察每组小鼠甲状腺炎症浸润程度，ELISA检测血清TgAb水平及甲功水平，评估不同碘摄入时间对炎症程度、TgAb水平和甲功的影响。第二部分选择6-8周龄NOD.H-2h4小鼠36只，随机分为健康对照组(n=12)，PBS注射组(n=12），BMSC移植组(n=12); PBS注射组及BMSC移植组予0.05％NaI无菌水喂养12周建立自身免疫性甲状腺炎模型，健康对照组予正常饮水饲养12周;12周后，健康对照组及PBS注射组予无菌PBS原位注射在小鼠甲状腺内，BMSC移植组予同种异体骨髓间充质干细胞原位注射移植在小鼠甲状腺内，3组小鼠注射后正常饲养10天处死，留取各组NOD.H-2h4小鼠甲状腺、血清及脾脏分别进行HE染色、免疫组化、EHSA、流式细胞术、Real time-PCR等检测，对比观察BMSC移植后小鼠甲状腺炎症的缓解情况。第三部分应用免疫组化染色及免疫荧光双重染色检测甲状腺内前体或干细胞相关指标的表达情况，对比观察BMSC移植后甲状腺内前体/干细胞的变化情况，观察注射后间充质干细胞的分化情况。应用Image proplus6.0统计分析免疫组化结果;应用SPSS20.0软件进行数据处理和分析。 结果:桥本氏甲状腺炎是甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移的危险因素之一，但不是独立危险因素，受到年龄、生长位置、纤维化等因素影响。随着碘水喂养时间的延长，小鼠模型的炎性细胞浸润程度增强，血清TgAb抗体水平升高(P＜0.05)，小鼠的甲状腺炎炎症程度和碘摄入持续时间呈正相关，各组间甲状腺功能无明显差异。 经过BMSC移植干预治疗后，小鼠炎症浸润程度评分在PBS注射组与BMSC移植组间无明显差异;免疫组化染色凋亡质保Caspase3结果提示，BMSC移植组较PBS注射组Caspase3表达明显减弱(P＜0.05)，血清TgAb水平，BMSC移植组明显低于PBS注射组(P＜0.05），血清TSH fT3及fT4水平，BMSC移植组与PBS注射组间无明显差异。脾细胞流式细胞术结果提示BMSC移植后Th1/Th2Th17/Treg细胞比例下降(P＜0.0.05)。脾细胞的T细胞亚群相关的mRNA表达中GATA3和Foxp3基因，BMSC移植组较PBS注射组表达水平高。(P＜0.05)。 经过BMSC治疗后Oct4在BMSC移植后的表达较PBS注射组高(P＜0.05)，CD34+CD3+ BMSC移植后表达较PBS注射组明显减少(P＜0.05)。CD90 TTF-1双重荧光染色表达阴性、CD90 S100A4双重表达阳性，但各组间无统计学差异。经过BMSC移植后TNF-α表达水平低于PBS注射组(P＜0.05)，TGF-β表达水平高于PBS注射组(P＜0.05）。 结论:1、桥本氏甲状腺炎是甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移的危险因素之一，但不是独立危险因素。2、NOD.H-2h4小鼠的甲状腺炎炎症程度与高碘摄入持续时间呈正相关。3、发生自身免疫性状腺炎的小鼠经BMSC移植后，炎症浸润程度改变不明显。4、BMSC能抑制甲状腺细胞的凋亡，可以减轻炎症对局部细胞的损伤作用。5、BMSC移植在自身免疫性甲状腺炎中具有免疫调节作用，可以减轻炎症、延缓疾病的进展，可以阻碍T淋巴细胞激活，降低Th1/Th2，Th17/Treg等T细胞亚群的比例。6、BMSC移植可改善组织局部的炎症情况，恢复甲状腺组织的再生能力，减少造血干细胞向T淋巴细胞的分化。7、BMSC可以调节外周血炎症因子的表达，有可能向成纤维细胞方向分化，目前还不能证实向甲状腺细胞方向分化。