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冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病,coronary artery disease,CAD)包括心肌梗死(myocardial infarction,MI),是一种全球性的常见的致死致残性疾病。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是第3代遗传学标记。已有许多研究发现多个SNPs与冠心病易感性相关。目前的研究普遍认为冠心病等心血管疾病是多因素疾病,是多个易感基因的SNPs微效作用的累加,并与环境因素共同作用而发病。不同的SNPs的不同组合,使不同人群具有不同的心血管疾病易感性,导致相应疾病的临床表现各异,治疗效果不同。本课题参考已发表的文献从不同人群的研究中,筛选出与CAD/MI或颈动脉内膜中层厚度表现出相关性的43个候选基因的47个SNPs位点,进行病例对照研究,旨在分析这些SNPs在中国汉族人群中是否与CAD的易感性相关。本研究将对多个与疾病相关的基因进行综合性研究,探讨各个基因-基因和基因-环境的相互作用对中国汉族人群CAD易感性的影响,揭示引起疾病的基因交互作用的网络,可为冠心病的危险因素预测提供新的标志,为理解多因素疾病的发生发展提供新的思路。目的研究冠心病候选基因单个SNP位点、多个SNPs之间和SNPs与环境因素吸烟之间的相互作用对中国汉族人群冠心病易感性和病变严重程度的影响。方法采用病例对照研究,以508例冠脉造影证实的冠心病和521例对照为研究对象(包括66例造影证实冠脉病变<10%对照组和455名健康体检者),采用单碱基引物延伸的高通量多重PCR法(SNPstream法)和高分辨率熔解曲线(high resolution melting, HRM)法对43个候选基因的47个SNPs进行分型。χ~2检验分析各个SNP的等位基因及基因型频率在冠心病和对照组之间的差异。逻辑回归方法( logistic regression)分别分析各个SNP在显性、隐性及累加效应遗传模型下对冠心病易感性的影响。有序逻辑回归法分析在不同遗传模型下SNPs与冠脉病变血管数的关系和冠脉粥样斑块不稳定程度的关系。多因子降维法(multifactor dimensionality reduction, MDR)法分析多个SNPs之间和SNPs与环境因素吸烟之间的相互作用。Bonferroni法对多个SNPs位点的比较进行校正,P <0.05为有统计学差异。结果47个SNPs位点的等位基因频率和基因型频率在冠心病和正常对照组之间无显著性差异;校正传统的CAD危险因素后,过氧化物酶体增殖物激活受体γ( peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPARG) (rs1152002-GA)在累加遗传模型(AA vs GA vs GG)下,与中国汉族人群CAD的易感性相关,等位基因A增加中国汉族人群CAD的患病风险(OR=1.533, 95%CI 1.179-1.996, Bonferroni校正后P=0.047),在国内外未见报道。在隐性遗传模型(AA Vs GA + GG)下9p21.3区域有3个SNPs:rs10757278-GA (OR=0.233, 95%CI 0.0994-0.5477,Bonferroni校正后P=0.0389)、rs 2383206-GA (OR=0.225 , 95%CI 0.0981-0.5166, Bonferroni校正后P=0.0204)及rs 10757274-GA (OR=0.248, 95%CI 0.1100-0.5577,Bonferroni校正后P=0.0353)与早发MI相关,AA纯合子与GG和GA相比具有保护作用。在显性、隐性、累加遗传模型下,未发现与CAD冠脉病变血管数相关的SNPs位点;在累加遗传模型下PPARG (rs1152002-GA)与CAD斑块不稳定严重程度相关,等位基因A与粥样斑块不稳定的严重程度正相关(OR=1.644, 95%CI 1.188-1.741, Bonferroni校正后P=0.009)。NPY (rs16147-GA)、MAGI1 (rs1495448-GT)和RANTES (rs2107538-CT)等3个基因联合作用时,与CAD的易感性相关(P<0.001)。PPARG (rs1152002-GA)和吸烟交互作用与CAD易感性显著相关,吸烟的个体更容易患CAD,不吸烟的个体仅当基因型为AA时更易患病(P<0.0001)。结论本研究在大样本人群中对冠心病43个候选基因的47个SNPs进行单个SNP位点、多位点SNPs之间相互作用的分析结果显示,PPARG (rs1152002-GA)在累加遗传模型下与中国汉族人群CAD的易感性相关,等位基因A增加中国汉族人群CAD的患病风险,在国内外未见报道。多个基因SNPs之间、SNPs与环境之间存在相互作用影响冠心病的易感性。