严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)由SARS冠状病毒(SARS-CoV)感染所引起。在SARS病毒生命周期中，SARS-CoV主蛋白酶(Main protease，Mpro)将病毒基因组产生的多聚蛋白pp1a和pp1ab切割成有功能的蛋白单体，这些蛋白单体在病毒基因组复制、转录以及病毒成熟颗粒的组装过程中发挥重要作用，因此，SARS-CoV Mpro成为直接抗SARS病毒药物设计的一个颇为诱人的靶标。　　 自2002年SARS疫情爆发以来，SARS-CoV Mpro已经成为药物开发的重要靶标，然而到目前为止，还没有针对SARS-CoV Mpro的抑制剂类药物上市。针对SARS-CoV Mpro的抑制剂多为肽类或拟肽类抑制剂，虽然该类抑制剂具有不同程度的抑制活性，但是也存在稳定性、通透性、安全性等方面的问题，因此，对小分子抑制剂的研究成为抗SARS药物研发的热点。　　 SARS-CoV Mpro晶体结构的解析使抗SARS的合理药物设计成为可能。本课题以开发抗SARS病毒小分子抑制剂为目标，在深入研究SARS-CoV Mpro的三维晶体结构以及其催化作用机理的基础上，采用计算机辅助药物设计、结构生物学、分子生物学等方法建立基于SARS-CoV Mpro晶体结构的药物筛选方法，采用分子对接和药效团模型进行大规模虚拟筛选，通过酶活测试对候选化合物进行验证。在此方法基础上，我们完成了对60万小分子数据库的虚拟筛选，通过酶活测试得具有显著抑制作用的小分子化合物，并且对发现的苗头化合物进行进一步改造衍生，获得了抑制效果更佳的化合物，并深入探讨了化合物与蛋白酶的相互作用方式以及衍生物的构效关系，为该类化合物在治疗SARS方面的进一步研究奠定了基础。