阻断EGFR和mTOR信号通路对C6胶质瘤及其干细胞作用研究

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背景:胶质瘤耐药问题至今仍是胶质瘤治疗中亟待解决的难题,现已发现在胶质瘤中存在少量的胶质瘤干细胞,在肿瘤迁徙和侵袭性中发挥关键作用,是胶质瘤复发和治疗抗性的根源。以肿瘤干细胞作为研究对象,对阐明脑肿瘤发生发展机制有重要的价值。表皮生长因子受体(EGFR)是一种具酪氨酸激酶活性的跨膜受体,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是胞浆中一种丝/苏氨酸蛋白激酶,细胞中EGFR及mTOR两信号通路对于细胞增殖,细胞周期都有重要作用。将两者联合应用于胶质瘤及胶质瘤干细胞的作用如何却鲜有报道。目的:在细胞水平研究埃罗替尼(Erlotinib)和雷帕霉素(Rapamycin)单独及联合用药对脑胶质瘤C6细胞及其肿瘤干细胞(GSCs)的增殖、周期的作用,和细胞内EGFR和mTOR信号通路中基因及蛋白表达情况,探讨及验证埃罗替尼、雷帕霉素联合抑制胶质瘤细胞增殖、细胞周期及转移的可能机制,为胶质瘤靶向治疗提供新的研究切入点。方法:采用无血清培养基培养C6细胞,获取C6胶质瘤干细胞(GSCs),细胞免疫荧光染色检测CD133和nestln鉴定胶质瘤干细胞;采用CCK-8、RT-PCR和Western blot技术检测经埃罗替尼、雷帕霉素干预后,肿瘤细胞、胶质痛干细胞的细胞增殖和细胞周期与EGFR和mTOR信号通路相关基因蛋白EGFR、Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR、rps6k、p-rps6k表达变化的关系.结果:胶质瘤干细胞表达CD133、Nestin:埃罗替尼、雷帕霉素对C6及C6胶质瘤干细胞均呈剂量-时间依赖性抗增殖作用(P<0.05),两者联合用药抗增殖效果更加明显。埃罗替尼与雷帕毒霉素能够增加GL期细胞比例,减少S期比例,但C6胶质瘤干细胞对埃罗替尼、雷帕霉素的敏感性低于C6细胞(P<0.05);用药组与空白组相比,细胞中EGFR和mTOR通路中相关蛋白表达明显下调(P<0.05),联合用药组效果更明显。结论:胶质瘤C6细胞系中存在一定的肿瘤干细胞;埃罗替尼与雷帕霉素通过阻断EGFR和mTOR抑制C6、C6GSCs生长增殖、细胞周期。
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