目的：制备洛伐他汀缓释缓释片剂。　　 洛伐他汀是第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂的新型降血脂药物，临床上主要用于调节血脂和预防冠心病，患者需长期服用，其普通片剂的血药浓度波动大，维持时间短，而缓释制剂可以克服“峰谷”现象，提供平稳持久的有效血药浓度，达到起效且维持时间长的目的，并缓解毒副作用。　　 本课题以洛伐他汀为模型药物，HPMC和乳糖为骨架材料，筛选洛伐他汀缓释片的处方，制备可持续释药的洛伐他汀缓释片。研究洛伐他汀缓释片在动物体内的相对生物利用度及药动学特征。　　 方法：建立了洛伐他汀含量测定的HPLC方法并进行了方法学研究，用于药物稳定性研究中药物的含量和相关物质的测定。建立了用于测定药物含量、药物释放度的紫外分光光度法。　　 参考有关洛伐他汀缓释片的文献，通过预试验制定出基本处方，采用湿法制粒压片法制备。在此基础上，分别对制备工艺、处方等因素进行单因素考察，并通过正交实验设计，以释放度，稳定性为评价指标，确定洛伐他汀缓释片的最佳处方和制备工艺。　　 进行了质量研究，建立了质量标准。制备了符合质量标准的洛伐他汀缓释片，进行了稳定性考察，包括影响因素试验，加速试验和室温留样试验。　　 建立了动物血浆中洛伐他汀的RP-HPLC测定方法，并进行了方法学论证。以洛伐他汀普通片为对照，进行了动物药代动力学研究。体外释药特性的研究以Beagle犬为实验动物，采用随机分组的方法将其分为两组，分别口服自制的洛伐他汀缓释片和对照的普通片。在预定的时间点经Beagle犬股静脉取血，并洗脱一周后进行交叉试验。对犬血浆进行预处理后，采用简便、灵敏、快速的高效液相色谱法，测定血浆中洛伐他汀的浓度。结果用药代动力学程序3p97进行处理，模拟药-时曲线，并计算各项药代动力学参数。以AUC、T1/2、MRT等为指标，综合评价洛伐他汀缓释片和对照普通片的相对生物利用度。　　 结果：通过单因素考察和正交实验，筛选出洛伐他汀缓释片的最佳处方和制备工艺，在各影响因素中，HPMC的黏度、粘合剂乙醇溶液的浓度等对骨架片各指标有影响，通过正交试验设计得到的处方为：A2B3，主药和HPMC的比例为1:2，与乳糖的比例为1:8。根据极差大小可知，对药物释放度的影响程度为A＞B。按优化处方和工艺制备洛伐他汀缓释片3批进行考察，结果表明该制备工艺稳定，重现性良好。　　 体外释药实验表明洛伐他汀缓释片10h累积释放率达88.8±2.7％，并能够进一步释放药物，满足缓释的要求；释药机理研究表明：洛伐他汀缓释片体外释放曲线符合Higuchi模型和零级动力学方程，药物通过骨架孔隙扩散释药。　　 稳定性结果表明，本品在除去外包装情况下，4500LX光照十天各指标没有明显变化；温度60℃条件下放置十天，各指标亦无明显变化；RH92.5％条件下放置十天，相关物质略有增加；即洛伐他汀缓释片对强光、高温稳定，对高湿不太稳定。采用市售包装于40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，各指标均未见明显变化；室温下放置6个月，各指标仍没有明显变化，继续留样观察。以上结果表明，本品于密封、干燥处保存可确保其质量稳定。　　 所建立的HPLC方法的线性范围为5～500ng.ml-1，最低检测浓度为5ng·ml-1，以普通片为参比对照，计算各项药动学参数，洛伐他汀缓释片和普通片的血药浓度达峰时间分别为(5.33±1.05)h和(3.82±0.47)h；达峰浓度分别为(74.21±19.85)ng·ml-1和(69.46±8.31)ng·ml-1；体内滞留时间分别为(12.2±0.96)h和(8.03±0.43)h；药时曲线下面积(AUC)分别为(1402±244)ng·h·ml-1和(818±64)ng·h·ml-1。对各项参数进行配对t检验，结果表明：洛伐他汀缓释片有明显的延长体内停留时间的作用，可以提高生物利用度。　　 结论：以上各项体内外实验证明洛伐他汀缓释片延长了洛伐他汀在体内的滞留时间，提高了生物利用度，符合Higuchi和零级动力学方程，具有明显的缓释制剂的特征。且该制剂制备简单、质量可控、工艺稳定，重现性好，具有很高的实用价值。