阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种以认知功能障碍为特征的神经退行性疾病,严重威胁老年人健康。淀粉样蛋白p(Aβ)的错误折叠和异常聚集是导致AD的主要原因之一。Ap单体构象呈多态性分布,不同构象之间处于动态平衡,利用理论模拟研究Aβ构象变化的热力学特征和动力学过程,成为揭示AD发病机理的重要方法。Ap单点突变体与家族性AD发病机理密切相关。研究发现A21、E22、D23、M35位点的单点突变能够增大或减小Ap的聚集倾向,但对这些突变体如何影响Ap的构象转变进而调控Ap聚集的分子机制仍然缺乏深入理解。其次,体内金属离子如Zn,Cu和Fe等离子能够促进Ap聚集导致生成具有细胞毒性的Ap寡聚体,与AD的发病机理密切相关。研究金属离子与Ap的相互作用能够从分子水平上揭示金属离子对Ap构象多态性的影响。最后,近年实验表明可溶性的Ap寡聚体比成熟的纤维体具有更大的细胞毒性。Ap寡聚体富含p-折叠构象,结构也具有多态性分布的特点。研究由处于p-折叠构象的Ap在水溶液中自发聚集过程的动力学行为有助于揭示Ap寡聚体的结构和功能特征,阐明Ap寡聚体形成的热力学和动力学因素。因此,本文研究的主要内容包括：(1)利用副本交换分子动力学模拟对Aβ42及其突变体(A21G、E22G、E22K、 E22Q、D23N、E22 △和Met35OX)的构象空间进行采样。综合二面角动力学分析以及马尔科夫模型阐述了Aβ42及其突变体的自由能地貌、微观状态以及动力学性质。本文模拟结果揭示单点突变能够改变Aβ42的自由能地貌；Aβ42及其突变体的二面角势能曲线相互之间具有不同程度的差异,但是势能曲线上的最低点没有显著发生改变。马尔科夫模型进一步揭示了Aβ42中E22和D23突变体相对于Aβ42具有多个微观状态转化枢纽,以致增加了Aβ42构象相互转换的路径,最终加速Aβ42的聚集。相反,A21G和Met35OX突变体的构象转变更倾向发生于同-个微观状态体系。马尔科夫动态网格模型与自由能地貌图相结合揭示了A21G和Met35OX不同微观状态之间的转变在动力学上是可行的,但是在热力学上是不容易发生的。(2)利用副本交换分子动力学研究了结合Zn2+的Aβ40/Aβ42的多态性特征。利用二面角动力学分析策略计算了结合Zn2+的Aβ40 (Aβ40-Zn2+)和Aβ42 (Aβ42-Zn2+)单个二面角的势能分布,同时运用二面角主成分分析刻画了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+的势能面。最后利用马尔科夫模型建立了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+构象转变的动态网络。本文结果表明：Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+单个二面角的势能分布具有很大的相似程度,其中由Val24-Gly25-Ser26-Asn27构成的二面角差异最大；Aβ40-Zn2++和Aβ42-Zn2++的势能面均很平坦,反映了结合Zn2+的Ap构象转变需要克服的能垒较低,不同构象处于动态平衡,呈现多态性的特征；马尔科夫模型进一步揭示了Aβ40-zn2+和Aβ42-Zn2+构象转变的动态特征,由一定相似程度的构象聚类而成的微观状态均处于折叠网络的中转节点,从动力学上反映了结合Zn2+的Ap构象转变容易发生。特别的,发现p折叠结构在含Zn2+的Aβ构象中作用微小,与实验结果一致。(3)利用常规分子动力学方法研究了含p-发夹结构的Zn2+-Aβ40单体在水溶液中自发聚集成寡聚体的过程以及Zn2+对Zn2-Aβ40单体和Zn2+-Aβ4寡聚体中β-发夹结构影响；利用MM-PBSA方法探讨了Zn2+-Aβ40寡聚体的热力学特性。结果表明：Zn2+-Aβ40单体中的β-发夹结构在水溶液中不稳定；两个Zn2+-Aβ40单体能够自组装形成相对稳定的二聚体(Aβ40-Zn2+)2且p-发夹结构没有发生明显的改变；(Aβ40)2中两个Aβ40单体的相对位置发生改变并且结构变的无序,揭示Zn2+有助于稳定(Aβ40-Zn2+)2中的β-发夹结构和两个单体非纤维体取向。MM/PBSA计算结果说明(Aβ40-Zn2+)2和(Aβ40-Zn2+)4在水溶液中是可溶的；由二聚体进一步聚集生成其它寡聚体[(Aβ40-Zn2+)n>2]在热力学上是可行的；本文研究表明(Aβ40-Zn2+)2可能是形成更大Zn2+-Aβ40寡聚体的结构单元。综上所述,本文利用分子动力学模拟揭示了Aβ构象空间多态性的特征以及单体突变,金属离子和聚集过程对Aβ多态性的影响。Ap突变体的构象虽然仍呈现多态性,但构象转换的微观动力学已经发生深刻变化；金属Zn2+降低了Aβ单体构象转变的势能,导致Ap构象的平衡分布发生变化,特别是p-折叠构象的布局降低；结合Zn2+的Ap寡聚体比单体热力学上更稳定,单体结合的方式明显不同于成熟纤维体,揭示了Zn2+促进Ap聚集的分子机理。