化疗是许多癌症治疗过程中常用的有效手段,,但高发的毒副作用却制约了其抗癌疗效的充分发挥。以腹泻为代表的胃肠道毒副作用,极大地影响着治疗进程,致使更改治疗方案、降低剂量、延长疗程甚至必须终止治疗。然而非常遗憾的是,目前针对化疗导致腹泻的研究尽管已在病理层面进行了阐释但是内在的分子机制依然不甚明了,这对腹泻的深入研究和预防产生了诸多阻碍。目前,深入分子层面了解化疗导致诱发机制,寻找无毒副作用,更重要的是不干扰化疗疗效,预防腹泻的药物,应已成为肿瘤治疗、化疗防护领域亟待解决的问题。奈达铂是继顺铂之后,日本发明的第二代铂类药物,相比较顺铂其对某些癌症效果更好毒副作用更低。但是无论是临床还是动物模型上,针对奈达铂毒性作用机制研究都非常缺乏,这也导致了奈达铂无法世界范围内广泛使用。本实验在基于动物模型评价奈达铂毒性效应时发现,在小鼠模型上奈达铂的毒性反应主要表现为体重剧烈丢失和腹泻,尤其是腹泻发生率在历次的实验中基本维持在80%左右,而联用纳米硒之后却发现无论是体重丢失还是腹泻发生率都得到了显著改善,因此我们推测奈达铂动物模型可能是塑造化疗导致腹泻良好的动物模型。基于奈达铂腹泻模型和纳米硒明显的防护效果,针对化疗导致腹泻的分子机制展开了研究,同时对纳米硒化疗防护作用进行评估,并对其背后的机制展开了研究。基于奈达铂腹泻模型我们发现,腹泻发生与小肠p53/TSP-1相关的基因和蛋白上调高度相关,并呈现一定的时间效应,同时p53/TSP-1上调背后可能与p53核质分布以及调节核内氧化应激的蛋白Trx1-TrxR1相关。当联用纳米硒之后,奈达铂导致的毒性得以显著改善,腹泻不再发生,小肠细胞呈现正常趋势,通过检测小肠内相关的基因和蛋白,发现经奈达铂诱导上调的p53/TSP-1基因和蛋白,联用纳米硒后都得到了明显的下调,这说明纳米硒可能发挥了p53/TSP-1抑制剂的作用,通过双重抑制p53/TSP-1实现化疗防护的作用。纳米硒的效果令人惊讶,同时其是否影响奈达铂疗效及自身安全性如何,同样值得研究。我们基于动物实体瘤模型,研究了肿瘤模型上纳米硒对奈达铂疗效和毒性影响。发现纳米硒对奈达铂抑制肿瘤疗效没有任何影响,但可以显著改善奈达铂毒性导致的体重丢失。基于正常小鼠,检测发现纳米硒抑制小肠p53/TSP-1相关基因属于可逆性抑制,另外对小鼠肝肾、血液毒性检测发现,纳米硒自身低毒,安全性也非常高。因此我们可以推测,化疗导致的腹泻其背后的分子机制可能与小肠p53/TSP-1相关基因和蛋白上调高度相关。纳米硒发挥了p53/TSP-1双重抑制剂的作用,通过抑制相关基因和蛋白的上调,达到化疗防护的作用。更能可贵的是,纳米硒自身安全性高并对奈达铂抗癌疗效没有任何影响,具有高度的选择性保护作用。