1.研究背景及目的1.1研究背景新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE)是指各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤,是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的重要原因之一。Kurinczuk等报道,HIE在发达国家的发生率约为1.3-1.7/1000,在发展中国家的发生率可能更高。轻者预后较好,重度者会遗留有严重的神经系统后遗症,如：智力低下、发育落后、脑瘫、癫痫,甚至死亡。患儿的远期生活质量受到严重影响,给家庭和社会带来沉重负担。小儿在两岁以前,大脑处于高速发育阶段,可塑性强,如果在这一时期进行积极的临床干预,就可减低HIE患儿神经系统后遗症的发生率、降低致残率。因此对HIE的早期诊断和准确判断损伤的范围和程度尤为重要。与此同时,准确评估HIE对脑白质发育的影响也引起了广泛关注。目前临床上诊断HIE主要依据患儿有无窒息及出生后是否出现神经系统症状。临床上多采用Apgar评分来判断患儿是否出现窒息,但大多数学者对此提出质疑,因为Apgar评分也会受一些窒息以外的因素影响,如孕周、新生儿成熟度、药物等,有研究指出与足月正常新生儿相比,正常早产儿肌张力较低,原始反射弱,出生时Apgar评分较低,而且分娩镇痛也会对评分产生一定影响。因此,低的Apgar评分并不等同于窒息。研究表明传统的Apgar评分在预测新生儿窒息方面,灵敏度与特异度较低,均为81%。有学者对88例HIE患儿进行研究,结果发现30例宫内缺氧所致HIE的患儿出生时评分正常,并未减低。国外的一组研究数据表明,约有21%的HIE患儿出生时Apgar评分并未明显减低。因此,Apgar评分并不能完全反映患儿是否存在窒息及窒息的严重程度。另一方面,HIE脑损伤过程中存在着治疗的时间窗,人类新生儿的时间窗为6小时,而此时患儿可能并未出现神经系统症状。并且,某些患儿的临床表现出现较晚且不明显。因此依据临床表现来诊断HIE存在一定的滞后性及主观性。新生儿缺氧缺血性脑病是新生儿窒息的严重并发症,病情轻重不同,其预后差异较大。有研究表,HIE患儿3岁以内不良预后的发生率在中度HIE患儿为32%,重度HIE患儿几乎为100%,几乎不发生在轻度HIE。也有研究指出,轻度HIE患儿预后较好,重度HIE患儿可能出现高的病死率及严重的神经系统畸形,而中度HIE患儿的预后差异较大,从神经系统发育正常至严重的脑瘫、发育迟缓及癫痫等。然而,也有文献报道轻度HIE患儿也会出现运动功能的障碍。而目前判断预后的方法主要根据临床表现,实验室检查及影像学表现,尚无统一的量化标准。对于HIE患儿来说,病变是否影响脑白质发育及髓鞘化是判断是否出现运动及智力障碍等不良后遗症的重要依据。如何利用影像学方法早期发现HIE造成的脑损伤、早期预测预后及评估HIE对患儿脑白质髓鞘化的影响一直是新生儿影像学研究的热点,具有重要的临床意义。随着医学影像技术日新月异的发展,其在新生儿颅脑疾病方面的应用日益增多,B超检查简便、易行、无创、检查费用较低,可以较为清楚的显示脑室形态及其周围的结构,彩色多普勒超声可以提供颅内血流变化的指标,评估临床治疗效果。但由于新生儿颅骨的影响,超声在显示颅脑边缘部位的病变及颅内出血等方面远较CT与MR逊色。CT检查快速、简便,对显示颅内出血的部位和范围具有独特优势。但在HIE早期,可能仅表现为脑水肿,即脑实质内出现低密度区,由于新生儿颅脑含水量高,密度低于正常成人,脑水肿造成的低密度与周围呈低密度的正常脑白质缺乏对比,可能造成漏诊,因此,CT在HIE早期诊断中具有一定的局限性。此外,由于CT具有辐射损伤,更限制了其在新生儿颅脑方面的应用。磁共振以其多方位、多参数、无辐射等优点在新生儿颅脑疾病的诊断中占有重要地位,可以清晰显示HIE造成的脑损伤,明确损伤的类型。HIE患儿早期脑损伤的类型主要分为三型：①局灶性皮层损伤,包括分水岭区的损伤；②基底节丘脑和中心皮层损伤；③弥漫性的脑损伤；晚期主要表现为局灶性或多灶性的脑软化、髓鞘发育延迟、外部性脑积水、脑萎缩及胼胝体发育不良等。但常规磁共振在早期显示HIE脑损伤方面具有一定的滞后性,在HIE脑损伤后的最初几个小时或前几天,常规磁共振常无阳性发现。随着脑水肿的消散,生后2-4周的常规磁共振可评估新生儿预后。有研究显示,生后2周常规磁共振上显示的HIE脑损伤的类型较脑损伤的程度在评估预后方面更有价值。但常规磁共振只有在明确脑损伤类型后才可判断预后,具有一定的延迟性,同时不能提供量化的标准。磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)通过检测水分子的扩散运动来反映微观结构的改变,但DWI图像上信号的变化并不仅仅代表水分子的扩散运动,还会受其他因素的影响,如：动脉搏动、呼吸和血流灌注等都会引起信号的改变,因此在DWI图像上检测到的信号差别并不是真正的扩散系数,而是表观扩散系数(Apparent diffusion coefficient, ADC)。DWI通过ADC值的变化来量化评估水分子扩散运动的快慢。多数研究结果表明DWI在HIE早期诊断中发挥重要作用,在缺血缺氧性损伤后24小时内即可有阳性发现。但存在“假正常化”现象,即缺血缺氧损伤后,ADC值先下降,后上升恢复至正常水平,在此期间,ADC值并不能反映脑损伤情况。同时还存在假阴性和低估损伤程度等缺陷。可见,DWI在HIE的早期诊断中具有一定的局限性。磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是在DWI成像的基础上发展起来的可以在活体上显示脑白质纤维束方向性和完整性的一种新方法。DWI只能反映扩散敏感梯度场方向上水分子的扩散运动,而DTI施加大于6个方向的扩散敏感梯度场,可以更加准确的反映水分子在空间内的弥散情况。在自由水中分子向各方向运动相同称为各向同性,由于细胞膜及髓鞘被膜的限制,水分子在某些方向的扩散明显快于其他方向称为各向异性。DTI通过其特征性参数各向异性分数(fractional anisotropy, FA)值来反映水分子扩散的各向异性大小。多数研究表明,DTI在HIE的早期诊断中较常规磁共振更加敏感,可量化评估HIE患儿的病情。研究表明,在缺血缺氧发生24h内,白质纤维束的FA值降低。动物实验表明,DTI可以明确诊断急性期及超急性期缺血缺氧性脑损伤。Takeda等学者研究发现,在白质纤维束髓鞘化的过程中,扩散各向异性的改变出现的最早,这表明了DTI可以为早期发现HIE患儿脑损伤提供重要依据。FA值不会出现假正常化现象,能较为真实的反映脑损伤情况。此外,DTI可以评估脑白质发育状况,评估HIE患儿的预后。Nora Tusor[19]等学者利用基于纤维束示踪的空间统计学方法(Tract-based spatial statistics, TBSS)计算DTI特征性参数FA值,结果显示FA值与发育商呈明显的正相关,说明白质纤维束的FA值与HIE患儿的早期预后有关,通过FA值的测量,可以早期预测HIE患儿的预后。同时,在随访复查阶段,FA值可客观反映缺血缺氧性事件对HIE患儿脑白质髓鞘化的影响,评估脑白质的发育状况。1.2研究目的本研究回顾性分析南方医科大学附属深圳市妇幼保健院近四年来足月HIE患儿的影像学及神经系统评分的资料,探讨DTI技术的重要参数FA值在足月HIE患儿早期诊断中的应用；在早期评估预后方面,寻求一截断点FA值,为临床早期评估预后提供一量化指标；探讨FA值在足月HIE患儿随访复查中的应用价值。2.材料与方法2.1研究对象收集2010年4月至2014年12月出生时在我院磁共振室进行磁共振常规序列及DTI序列扫描并且在6个月后在我院儿保科进行贝利婴幼儿发育量表(Bayley Scales of Infant Development, BSID)评分的HIE患儿50例,孕周37-42周；HIE的诊断标准参照2005年中华医学会儿科学会分会新生儿学组制定的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》(见附录)。同时设25例中枢神经系统正常的新生儿作为对照组,对照组纳入标准：①孕龄37-42W；②无围生期窒息及宫内窘迫表现；③出生1min及5min的Apgar评分均≧8分；④脐动脉血PH≧7.00；⑤头颅磁共振检查未见明显异常；⑥无中枢系统感染及先天性畸形；⑦无明显代谢障碍及染色体疾病；⑧无神经系统症状及体征；⑨神经行为学评估符合相应年龄段儿童表现。对照组行颅脑磁共振的原因主要为因其他系统畸形加扫颅脑MR及生理性黄疸。在后期的追踪复查阶段,收集前述50例HIE患儿中在我院MR室复查颅脑磁共振的HIE患儿,共23例,复查时间控制在3-6个月,按照病例组患儿年龄分布,另随机选取23例中枢神经系统正常的婴儿作为对照组。对照组纳入标准：①足月新生儿；②无中枢神经系统疾病,无惊厥史、围产期窒息史、先天畸形和遗产代谢性疾病,母亲怀孕期间无滥用药物史。③年龄分布与实验组患儿相同。2.2实验方法初次DTI检查时：根据临床诊断,将50例HIE患儿分为轻、中、重三组,同时设置25例中枢神经系统正常的新生儿作为对照组。所有研究对象均在出生一周内行磁共振常规序列及DTI序列扫描,选取额叶白质、内囊后肢、豆状核、胼胝体压部、大脑脚及半卵圆中心作为感兴趣区(region of interest, ROI),测量各感兴趣区的FA值。分析比较各组间FA值是否具有差异,且差异是否具有统计学意义。所有患儿6个月后行BSID评估预后,根据预后分为预后好和预后差两组。分析出生一周内DTI检查得到的各感兴趣区的FA值在预后好和预后差两组间是否存在差异,应用ROC曲线分析各感兴趣区评估预后的效能,得出截断点的FA值,灵敏度、特异度及Youden指数。复查DTI：将复查的足月HIE患儿23例分为两组,复查轻度组及中重度组,同时随机选取23例中枢神经系统正常的婴儿作为对照,所有研究对象行常规磁共振及DTI序列扫描,测量各感兴趣区的FA值。分析比较对照组、复查轻度组及中重度组各感兴趣区的FA值是否存在差异,且差异是否具有统计学意义。3.结果3.1额叶白质、内囊后肢、胼胝体压部、大脑脚及半卵圆中心的FA值在病例组及对照组组间比较中差异具有统计学意义(P<0.05)；豆状核FA值在组间比较中差异无统计学意义(P>0.05)；在病例组各组及病例组与对照组的组间比较中,部分感兴趣区的FA值差异具有统计学意义(P<0.05)；常规磁共振显示脑实质正常的HIE患儿组与对照组相比,额叶白质、内囊后肢及胼胝体压部的FA值较对照组较低,且差异具有统计学意义(P<0.05)。3.2除豆状核外,初次DTI扫描各感兴趣区的FA值在预后好和预后差组患儿的比较间,差异具有统计学意义(P<0.05)；在各感兴趣区中,内囊后肢评估预后的效能较高,其中当内囊后肢取截断点FA值≥0.432时,灵敏度为94.7%,特异度84.6%,曲线下面积0.943,Youden (?)旨数为79.3%；3.3在HIE患儿复查阶段,除豆状核外,复查中重度组患儿各感兴趣区的FA值较轻度组及对照组明显降低,且差异具有统计学意义(P<0.05)；复查轻度组患儿内囊后肢及胼胝体压部的FA值较对照组降低,且差异具有统计学意义(P<0.05)。4.结论4.1与常规磁共振相比,DTI可以早期、客观的评价HIE患儿脑损伤的程度,FA值可以为HIE的早期诊断提供依据,反映病情轻重,为临床诊疗提供指导。4.2 FA值可以早期评估HIE患儿的预后,内囊后肢评估预后的效能较高,可以作为临床评估预后的一个参考指标。DTI技术对HIE患儿具有重要的预后评估价值。4.3 DTI的特征性参数FA值在HIE患儿复查阶段可以客观反映缺血缺氧性损伤对白质纤维束发育的影响,评估HIE患儿脑白质发育情况。