【摘 要】
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天然产物作为抗肿瘤药物先导化合物的重要来源,在药物发现中有着举足轻重的作用。吴茱萸碱是一种从植物吴茱萸中分离出来的具有广泛生物活性的天然生物碱。近年来,研究者通过对吴茱萸碱进行结构优化发现了系列具有高抗肿瘤活性的衍生物。但是,由于化学合成上的限制,吴茱萸碱N14位的修饰改造仍有待探索。本课题组前期成功发现一种吴茱萸碱简明合成方法,并通过设计合成系列衍生物发现N14位苯基取代的化合物具有良好的抗肿瘤
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天然产物作为抗肿瘤药物先导化合物的重要来源,在药物发现中有着举足轻重的作用。吴茱萸碱是一种从植物吴茱萸中分离出来的具有广泛生物活性的天然生物碱。近年来,研究者通过对吴茱萸碱进行结构优化发现了系列具有高抗肿瘤活性的衍生物。但是,由于化学合成上的限制,吴茱萸碱N14位的修饰改造仍有待探索。本课题组前期成功发现一种吴茱萸碱简明合成方法,并通过设计合成系列衍生物发现N14位苯基取代的化合物具有良好的抗肿瘤活性和Top1抑制活性。在此基础上,本文以期望探索具有更高成药性的吴茱萸碱衍生物为目的,对吴茱萸碱的N14位苯基和A、E环进行修饰改造。构效关系研究发现,N14位苯基间位氟取代,E环的3位氟或甲基取代和A环的10位羟基取代对于提高化合物抗肿瘤活性有着关键作用。新设计合成的吴茱萸碱衍生物总体表现出良好的抗肿瘤活性,特别是对于胃癌SGC-7901和MGC-803细胞株。其中,化合物6t具有良好的Top1抑制活性和正常细胞低毒性。化合物8b和9a具有良好的抗肿瘤活性以及Top1/Top2双重抑制活性。因此化合物6t、8b和9a被筛选出在其敏感细胞株SGC-7901和MGC-803上进行进一步生物活性评价。总的来说,三个代表性化合物都具有良好的体外抗肿瘤活性,能够有效诱导细胞凋亡,阻滞细胞周期于G2/M期,显著抑制细胞的增殖、侵袭和迁移。化合物6t对SGC-7901和MGC-803的IC50值分别为0.24μM和0.44μM,在25μM时能表现出Top1抑制活性。值得注意的是,化合物6t在体内表现出优秀的抑瘤率（TGI=70.12%）和低毒性。化合物8b对SGC-7901和MGC-803的IC50值分别为0.13μM和0.16μM;化合物9a对SGC-7901和MGC-803的IC50值分别为0.27μM和0.22μM。化合物8b和9a在25μM时具有Top1/Top2双重抑制活性。此外,化合物9a具有一定的体内抗肿瘤活性（TGI=36.35%）,并在体内无明显毒性。总而言之,本文对吴茱萸碱N14位苯基取代的骨架进行系统的构效关系研究,这为基于吴茱萸碱骨架开发抗肿瘤药物提供新的思路。而6t和9a的发现将有利于推进关于吴茱萸碱衍生物成药性的探索。
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