阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的特征在于脑部内形成高分子量的淀粉样蛋白聚集体(amyloid-βprotein,Aβ),Aβ会干扰神经元功能并引起神经元细胞死亡。人类谷氨酰胺酰基环化酶(human glutaminyl cyclase,hQC)主要散布于大脑的海马及下丘脑位置,负责使多肽焦谷氨酸化(pyroglutamination,pGlu)。谷氨酰胺酰基环化酶能够催化并加强pGlu-Aβ聚合物的形成,后者具有明显的细胞毒性和致病性。因此,特异性地阻断hQC的表达,减少pGlu-Aβ的形成及其神经毒性,对AD的预防和治疗具有重要的意义。目前,作用于Aβ的潜在化合物在临床试验均表现欠佳,是AD药物研发的难点。因此作为AD治疗新切入点的hQC抑制剂的研发显得尤其迫切。近年来,新型hQC抑制剂已成为国际上抗AD新药研发中的热点和前沿领域。至今,对hQC抑制剂的合成研究已有一些进展,但是,有关化合物与受体的相互作用机理的理论研究还很罕见。因此,在已发表的hQC抑制剂的实验基础上,运用计算机辅助药物设计手段,探究小分子抑制剂的作用机理,并基于机理进行虚拟筛选得到候选化合物,将有助于AD药物的研究与开发。本论文采用分子对接、三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学模拟的方法,对最近发表具有良好hQC抑制活性的两个系列化合物,进行作用机理的理论研究。建立了具有良好预测能力的3D-QSAR模型,获得化合物结构对活性的调控规律,并确定配体-受体作用模式,为设计与合成新型hQC抑制剂提供理论参考。然后,在作用机理基础上,构建药效团模型并对数据库进行虚拟筛选,通过分析候选化合物的结合模式并预测其活性,以获得新颖的具有潜在活性的hQC抑制剂。本论文由以下五个部分组成:第一章,前言,简单叙述了阿尔茨海默病的研究现状、主流的病理机制以及hQC受体对阿尔茨海默病的影响。介绍了hQC的结构及病理机制,总结了hQC抑制剂的研究现状和理论研究进展。简要介绍计算机辅助药物设计的常用方法及基本原理,并阐述本研究的意义。第二章,对一系列咪唑类hQC抑制剂进行3D-QSAR、分子对接及分子动力学研究。建立了具有良好预测能力的3D-QSAR模型,探究化合物结构与活性的关系,并归纳了影响化合物活性的主要结构特征。分子对接得到了小分子抑制剂与hQC受体的两种可能的作用构象,并比较了它们结合模式的差异。分子动力学模拟验证了分子对接模式的可靠性,结合能计算揭示了化合物与受体结合的主要作用力。在此基础上,设计了一些具有较高活性的新化合物。第三章,选取一系列苯并咪唑类hQC抑制剂,采用3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟方法研究了该类化合物的构效关系及其与hQC蛋白的相互作用。构建了合理的3D-QSAR模型并讨论了影响该类化合物活性的主要因素。在分子对接研究中,分析了不同抑制剂与hQC蛋白的相互作用模式,指出化合物活性差异的作用机制。分子动力学模拟验证了分子对接模式的正确性,并指出了受体活性口袋中的关键氨基酸。最后根据所得结果设计了新的高活性苯并咪唑类hQC抑制剂。第四章,对文献报道的hQC抑制剂分子进行结构和活性信息分析,构建基于配体的公共特征的药效团模型。利用测试集和诱饵集化合物对药效团模型进行验证,找出最优的药效团模型,并对化合物数据库进行虚拟筛选,得到与最佳药效团匹配的初筛化合物。然后,对初筛化合物进行分子对接、药动学和毒理学筛选,得到4个优选化合物。最后,分子动力学模拟和结合自由能分析,显示这些候选化合物具有已知hQC抑制剂的关键作用模式,候选化合物是具有潜在活性的化合物并可用于进一步的实验研究。第五章,总结本论文的研究成果并作出展望。