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颞叶癫痫（Temporal lobe epilepsy,TLE）是最常见和最难治的癫痫类型。约有近50%的TLE患者罹患一种或多种认知功能障碍,严重影响了TLE患者的生活质量并加重了TLE患者及社会的照护负担。但目前缺乏有效治疗手段控制癫痫的认知。因此,亟待寻找或开发针对癫痫认知功能障碍的治疗药物以解决临床需求。目前认为TLE认知功能障碍的发生机制与海马等脑区神经元损伤及突触可塑性障碍有关。大量证据显示,神经元的程序性细胞死亡与突触可塑性的调控存在大量交集,如P38 MAPK信号通路活化等。抑制神经元细胞死亡常常伴随着突触可塑性的改善。因此,近年来神经保护治疗已成为防治癫痫认知功能障碍的研究热点。铁死亡是一种由铁驱动的脂质过氧化物过度蓄积介导的程序性细胞死亡方式,与认知功能障碍密切相关。但铁死亡是否参与TLE认知功能障碍尙未见报道。触发与执行铁死亡程序的关键要素在于:铁过度蓄积,谷胱甘肽（GSH）消耗或谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX-4）失活,脂质过氧化物蓄积。研究表明,海人酸（kainic acid,KA）诱导TLE大鼠是一种经典的TLE模型,其海马存在铁沉积、脂质过氧化物蓄积、GSH消耗及突触可塑性表达蛋白表达异常现象。基于此,KA诱导TLE大鼠海马神经元可能发生铁死亡。研究表明,铁驱动的脂质氧化应激可以介导P38 MAPK活化,而P38 MAPK活化后可以加剧脂质氧化应激损伤介导铁死亡。因此,P38 MAPK参与了铁死亡的发生机制。此外,P38MAPK活化可以通过下调海马突触可塑性标志蛋白的表达（如突触素及突触后致密蛋白95）进而损伤阿尔茨海默病小鼠认知功能。铁死亡特异性抑制剂ferrostatin-1（fer-1）可以通过抑制铁死亡程序减轻海马神经元损伤改善阿尔茨海默病、脑梗死、帕金森病等疾病所致认知功能障碍,其可能的机制包括抑制脂质氧化应激、减轻脑内铁过度积聚。本研究拟首先验证KA诱导TLE大鼠海马是否存在铁死亡现象,探讨fer-1能否改善KA诱导TLE大鼠认知功能障碍,进一步揭示其机制是否抑制海马神经元损伤或减轻突触蛋白的损害,从而为TLE认知障碍提供新的治疗靶点。第一部分海人酸诱导颞叶癫痫大鼠海马存在铁死亡现象目的:验证KA诱导TLE大鼠海马是否存在铁死亡现象方法:将雄性SD大鼠随机分为sham组及KA组,每组12只。利用海马内注射KA构建TLE大鼠模型。造模5周后,依次采用Y迷宫、新颖物体识别实验、水迷宫实验评估各组大鼠认知功能。造模45天后,透射电镜观察KA诱导TLE大鼠海马神经元铁死亡病理学特征。Nissl染色、HE染色评估各组大鼠海马神经元损伤情况。Perls blue染色检测各组大鼠海马铁沉积情况。谷胱甘肽（GSH）试剂盒检测各组大鼠海马GSH水平。免疫组化检测各组大鼠海马谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX-4）表达水平。丙二醛（MDA）试剂盒检测各组大鼠海马MDA水平。结果:（1）Y迷宫实验结果:sham组与KA组大鼠Y迷宫实验中总入臂次数比较,差异无统计学意义（P>0.05）。与sham组大鼠比较,KA组大鼠正确交替比率明显下降（P0.05）。与KA+vehicle组大鼠比较,KA+fer-1组大鼠正确交替比率明显改善（P0.05）。与sham+Vehicle组大鼠比较,KA+Vehicle组大鼠正确交替比率明显下降（P0.05）。自第2天开始至第5天,KA+Vehicle组大鼠每日找到潜伏平台的平均潜伏期及平均游泳距离均长于sham+Vehicle组及sham+SB203580组大鼠,差异有统计学意义（P0.05）。与sham+Vehicle组大鼠比较,KA+Vehicle组大鼠穿过平台次数明显下降（P<0.01）。与KA+Vehicle组大鼠比较,KA+SB203580组大鼠穿过平台次数明显提高（P0.05）。（6）与sham+Vehicle组比较,KA+Vehicle组大鼠海马p-P38表达量明显上调（P<0.01）。KA+SB203580组大鼠海马p-P38表达量低于KA+Vehicle组（P0.05）。（7）与sham+Vehicle组比较,KA+Vehicle组大鼠海马SYN表达量明显下调（P<0.01）。KA+SB203580组大鼠海马SYN表达量明显高于KA+Vehicle组（P0.05）。（8）与sham+Vehicle组比较,KA+Vehicle组大鼠海马PSD95表达量明显下调（P<0.01）。KA+SB203580组大鼠海马PSD95表达量明显高于KA+Vehicle组（P0.05）。结论:Fer-1通过抑制P38 MAPK活化进而逆转KA诱导TLE大鼠海马SYN及PSD95表达下调,进而改善KA诱导TLE大鼠认知功能障碍。全文结论KA诱导TLE大鼠海马存在铁死亡,而铁死亡与认知功能障碍有关。Fer-1可以显著改善KA诱导TLE大鼠认知功能障碍,其机制与抑制铁死亡程序并抑制P38 MAPK活化减轻海马神经元损伤有关;与抑制海马P38MAPK活化进而减轻突触蛋白损伤有关。