γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统(CNS)的主要抑制性神经递质。γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体位于突触和突触外,通过GABA的结合而打开氯离子选择性孔道,快速介导抑制性神经传递,因此对于控制大脑兴奋性至关重要。GABAA受体功能失调会导致如癫痫、药物滥用和精神分裂症等神经系统疾病。受体上有许多可以调节其活性的结合位点,可以与GABA、苯二氮卓类、神经活性类固醇、异丙酚、乙醇、苦味毒素、荷包牡丹碱和数百种药理学和临床上重要的化合物作用。作为Cys loop五聚体配体门控离子通道(PLGICs)超家族的成员,GABAA受体是由19种亚基(α1-6,β1-3,γ1-3,δ,ε,θ,π,ρ1-3)组成的异源五聚体,通常由α/β/γ亚基组合组成。由于不同亚基组成和排列的存在,GABAA受体的生物物理和药理学性质各异。虽然在过去的二十年中对GABAA受体亚基的化学计量和排列进行了深入的研究,但受体亚基的组装原理仍然未知。此外,在α/β亚基交界面处的GABA配体结合位点及受体的作用机制尚不清楚。我们利用单颗粒冷冻电镜技术解析出了一个3.51 A的结合GABA分子的α5β3 GABAA受体异源五聚体的结构。这个受体是一个α5和四个β3亚基的组合,处于通道开放状态。此研究在原子分辨率水平上揭示α5β3 GABAA受体的三维结构,鉴定出GABA分子的结合位点和通道的开放状态,为临床上治疗相关疾病提供结构信息。