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吗啡是一种疗效显著的麻醉性镇痛药,但是长时间使用会产生明显的耐受和依赖。目前还没有很好的办法解决吗啡耐受这一问题。研究表明,慢性吗啡处理抑制中枢催产素(oxytocin,OT)的合成和分泌,提高中枢OT水平可有效对抗吗啡诱导的痛觉耐受和依赖,但其分子机制目前还不清楚。μ型阿片受体(MOR)与催产素受体(OTR)同属于G蛋白偶联受体(GPCRs)的A家族。MOR不仅以同源二聚体形式,而且还可与DOR(δ型阿片受体)和其他GPCR形成异源二聚体发挥作用;OTR也可以组成型、还原剂敏感的多聚体形式存在,同时也可与血管升压素受体(VPR)形成异源二聚体体,提示OTR和MOR形成的异源二聚体可能是介导OT抑制吗啡依赖的分子基础。本研究应用应用建立吗啡耐受的动物模型,观察增加中枢OT含量对慢性吗啡处理诱导的大鼠镇痛效应的影响;免疫荧光技术观察MOR和OTR在大鼠中枢神经系统存在共定位;应用体外重组技术构建了同时表达的Myc-OTR和Flag-MOR目的基因的真核表达载体;实现MOR蛋白和OTR蛋白在转染细胞中的共表达;运用免疫共沉淀技术在转染细胞和SHSY5Y细胞以及动物脑组织中观察MOR和OTR是否存在异源二聚体形式;并观察OTR激动剂和MOR激动剂对OTR和MOR的内吞的影响。结果显示MOR和OTR在大鼠脑组织中有共定位;提高中枢OT水平可有效对抗和延迟慢性吗啡处理诱导的大鼠痛觉耐受;MOR-OTR异源二聚体不仅存在于转染共表达载体的HEK-293细胞株中,而且在SHSY5Y细胞和大鼠的脑组织中也存在;OTR激动剂OT在诱导OTR内吞的同时可有效促进转染共表达载体HEK-293细胞株上MOR的内化,以上结果提示OT对抗吗啡耐受的作用与OT诱导OTR内吞的同时促进了MOR的内化有关,OTR和MOR形成的异源二聚体是OT对抗吗啡耐受作用的分子基础。