谷胱甘肽响应锰簇合物纳米粒子用于体内电场放大化学动力学治疗

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肿瘤微环境是一个复杂综合系统,它在肿瘤的发生、生长和转移过程中起着重要作用。通过调节肿瘤微环境中的氧化还原平衡的治疗策略可以提高肿瘤治疗效果并减少副作用。目前,常见的改善氧化还原平衡的策略是通过上调肿瘤内活性氧水平和清除谷胱甘肽。因此,开发肿瘤环境响应的抗肿瘤材料是目前的研究热点。我们利用锰簇合物纳米粒子,构建了一个生物级联反应器。该反应器的核心是以醋酸为配体的十二核锰III/IV簇合物(Mn12-Ac),通过肝素钠表面的羧酸根与簇合物Mn12-Ac表面的醋酸根发生配体交换,得到具有良好稳定性和生物相容性的纳米粒子(Mn12-heparin)。其中高混合价态的锰表现出强氧化性,能够与还原性物质(如谷胱甘肽)发生氧化还原反应释放出Mn2+。细胞实验结果表明,当Mn12-heparin被MCF-7肿瘤细胞摄取后,细胞内高表达的谷胱甘肽能够迅速将Mn3+/Mn4+还原成Mn2+。Mn2+继续与细胞内过氧化氢发生类芬顿反应,产生毒性更大的羟基自由基。通过引入电场刺激,可以进一步上调细胞内羟基自由基水平,从而诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡。同时,由于肿瘤细胞内谷胱甘肽的消耗,降低了谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性和提高脂质过氧化,导致铁死亡发生。荷瘤小鼠治疗结果显示,在注射Mn12-heparin和电场共同作用下,治疗14天后肿瘤完全消退且没有产生其他毒副作用。肿瘤组织的免疫荧光切片分析证明了细胞内羟基自由基水平的上调、GPX4活性的降低以及谷胱甘肽水平的下降,引发了细胞凋亡和铁死亡这两种死亡途径,实现了抗肿瘤治疗效果。
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