阿折地平（Azelnidipine），化学名为3-（1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基）-5-异丙基-2-氨基^-1，4-二氢-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯，是日本Sankyo公司和Ube公司一同开发的，于2003年5月被批准在日本上市，我国于2008年上市。它是一种新型的第三代长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其口服吸收良好，服药后2³小时血浆药物浓度最大，半衰期为19²3小时，临床上主要用于治疗轻中度原发性高血压，肾功能障碍伴高血压以及重症高血压等。阿折地平属于多晶型药物，现具有α和β两个晶型。药物的晶型不同，其理化性质有所差异，如在解离常数、油水分配系数、溶解度、溶出度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观、红外光谱、x-射线衍射图谱、热重曲线以及生物有效性等方面可能表现出差异，从而影响药物的生物利用度、稳定性以及疗效，有的表现出无效甚至会产生毒性。目的：对阿折地平多晶型（α和β晶型）的解离常数、油水分配系数、溶解度以及溶出度等理化性质进行测定，从而指导药物剂型的合理设计，为临床上对药物晶型的筛选提供理论参考；对阿折地平多晶型以及伪多晶型进行固态表征和稳定性分析，初步探讨了三者之间的差异以及热力学变化趋势，为阿折地平的贮存、转晶以及合成工艺等方面提供初步参考；另外，研究了阿折地平多晶型的药动学，为其剂型的深入开发提供理论依据。方法：（1）采用电位滴定法对阿折地平多晶型的解离常数进行测定；采用摇瓶法测定其油水分配系数，此外，在0.1mol·L^-1的盐酸溶液中采用桨法测定了二者的溶出速率以及累计溶出度。（2）采用粉末x-衍射技术（PXRD）、差示扫描量热法（DSC）、红外光谱法（IR）、拉曼光谱法（Raman）、太赫兹谱（THz）以及固态核磁技术（ss-NMR）鉴定阿折地平的α、β两个晶型和一个伪同质异晶；于50%乙醇溶液中，对α、β以及伪同质异晶在25、31、37、42和49℃下的溶解度进行了测定，利用所得数据计算晶型转化温度和转化反应的热力学参数。此外，通过DSC分析研究了α与β晶型固态分解的动力学。（3）大鼠血浆中阿折地平LC-MS测定方法的建立及阿折地平多晶型的药代动力学研究：12只SD雄性大鼠随机分为两组，灌胃给予20.0mg·kg^-1的α、β两种晶型混悬液，分别于设定时间点眼球内眦取血，置于肝素化离心塑料管中，样品预处理采用乙腈（内含0.1%乙酸）沉淀蛋白，避免了二氢吡啶类药物生物样品常采用的液-液萃取的繁琐操作。血浆样品及内标尼莫地平的分析测定采用Sapphire C₁₈，4.6×150mm，5μm （SepaxTechnologies，Inc.；PN：801185-4615）；流动相为乙腈-水（含0.1%乙酸）（80:20），流速0.8mL·min^-1；扫描方式采用多重反应监测；离子化模式采用ESI选择性正离子检测。结果：（1）阿折地平α型和β型的pK_b分别为7.893和8.322；采用摇瓶法测得两晶型在1：1的正辛醇-0.1mol·L^-1盐酸溶液中的油水分配系数LogP分别为0.5054和0.4957。（2）α与β晶型在50%的乙醇溶液中的转变温度为50.78℃，其热力学参数ΔG_α,β^θ（25℃），ΔH_α,β^θ与ΔS_α,β^θ值分别为^-1.18kJ·mol1，^-14.81kJ·mol1和-45.73J·mol1·K1；伪多晶型与α、β的转变温度分别为39.47℃与31.59℃，其热力学参数ΔG_α,β^θ（25℃）、ΔH_α,β^θ、ΔS_α,β^θ值分别为^-1.61kJ·mol1、-34.77kJ·mol1、^-111.27J·mol1·K1和-0.43kJ·mol1、^-19.96kJ·mol1、-65.53J·mol1·K1；通过DSC分析研究固态分解的动力学显示α与β晶型在高温下的分解活化能分别为148.67和151.93kJ·mol^-1。（3）分别测定了给药后血浆中α、β两种晶型阿折地平的浓度，根据药-时曲线计算二者的药代动力学参数，并研究了二者的相对生物利用度。给予阿折地平混悬液后，α、β两种晶型阿折地平的c_max分别为111.48，80.83ng·mL^-1，t_max分别为1.33，1.83h，t_1/2分别为13.00，14.20h，k_e分别为0.053，0.051，AUC_0-t分别为789.19，583.22ng·h·mL^-1，AUC_0-∞分别为841.23，634.28ng·h·mL^-1。统计学检验结果表明，阿折地平的c_max、t_max、AUC_0-t与AUC_0-∞均有显著性差异（P<0.05），t_1/2和k_e无显著性差异（P>0.05）。α晶型相对于β晶型的相对生物利用度是135.32%。结论：（1）阿折地平α、β两晶型在解离常数、油水分配系数、溶出度及溶出速率等方面存在显著性差异，α晶型的溶出度及溶出速率明显高于β晶型；多晶型虽然拥有同一分子结构式，但在分子构象上存在差异，影响其在水溶液中的解离行为，导致解离常数存在差异；阿折地平多晶型的脂溶性好，有利于跨膜转运。（2）IR-，Raman-，THz-和ss-NMR光谱等表征手段给出了各同质异晶体在晶体结构中分子排列、层结构、氢键和-堆积等方面的差异的信息。热力学研究表明，阿折地平α、β两晶型属于热力学互变体系，在晶型转变温度50.7℃以下，β晶型稳定性高于α晶型，是热力学稳定晶型。阿折地平α晶型相对于β晶型有较高的生物利用度，这表明了晶格构成的差异可以影响阿折地平吸收的速度和程度。阿折地平α、β两种晶型的生物利用度是不等效的。（3）采用灵敏的、高选择性的大鼠血浆中阿折地平的HPLC-MS测定方法，研究了阿折地平多晶型在大鼠体内的药代动力学和相对生物利用度。本文所建立的方法快速、准确、灵敏度高，其最低定量下限为0.8ng·mL^-1；在0.8¹60ng·mL^-1的范围内具有良好的线性（r=0.9987）。方法学验证均符合要求，并成功的应用于大鼠体内阿折地平多晶型的血药浓度测定。（4）多晶型药物的研究可加强晶型药物研究开发过程中对不同药物晶型的生理活性与生物利用度的确认，能够改善晶型药物的给药途径、剂型的选择及优化相应的工艺，从而能够全方位的提高药物的质量以及稳定性。本研究为阿折地平多晶型的临床实验研究与晶型药物的申报提供了理论依据。