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背景:脑胶质瘤(glioma)是一种非常常见的神经系统原发肿瘤,其生物学特点为恶性程度较高,预后极差,手术治疗后复发率高,对化学治疗具有很强的耐药性。胶质瘤对替莫唑胺耐药与其失去控制并恶性增长直接相关。近年研究显示,替莫唑胺可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路并且抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)促使胶质瘤细胞发生凋亡;但临床使用浓度的替莫唑胺会引起内源性蛋白激酶B(Akt)活化,可视为胶质瘤细胞发生耐药及逃避替莫唑胺杀伤的一种保护性机制。新城疫病毒(NDV)为单负链RNA病毒,副粘病毒科,会导致禽类宿主呼吸系统及中枢神经系统疾病,在国内被列为禽类I类传染病。研究表明NDV的某些毒株会感染恶性肿瘤并对人体安全,NDV在感染细胞后短暂激活Akt后(10分钟)对内源性Akt具有强烈抑制作用。本研究前,未检索到NDV能否与TMZ联合应用,并提高肿瘤对TMZ敏感性,减少耐药产生等相关报道。目的:本研究的目的是观察NDV是否可以提高TMZ药效并减少耐药产生,起到对胶质瘤的辅助治疗作用,并探讨这些影响的分子机制。结果:(1)NDV抑制了Wister大鼠的体重增长,但未造成明显的器官损伤。(2)NDV可以在感染胶质瘤细胞后提高细胞中Bax,Bad,Bid等促凋亡蛋白的表达,降低Bcl-2,Bcl-xl等抗凋亡蛋白的表达,从而促进细胞凋亡。(3)NDV在感染肿瘤细胞后会显著抑制Akt磷酸化,从而抑制下游mTOR的磷酸化,抑制下游4EBP1和S6K的活化起到抑制肿瘤细胞增殖,促进细胞凋亡。(4)在感染NDV后肿瘤细胞AMPK被激活,这同样是NDV增强TMZ疗效分子水平的证据。(5)在联合用药实验中我们发现NDV抑制了胶质瘤细胞AKT通路,这增强两者联合应用的疗效。(6)在动物实验中,NDV联合TMZ治疗组的荷瘤Wister大鼠获得了更长的生存期。结论:在胶质瘤细胞中,溶瘤NDV可以通过抑制胶质瘤细胞中活化的Akt及其下游分子,同时激活AMPK起到抑制胶质瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用。