研究背景卒中后失语症(Post-stroke Aphasia, PSA)是脑血管病导致大脑优势半球受损后出现的高级神经功能障碍,表现为说话、理解、阅读、书写等多方面的交流障碍。在脑卒中引起的各种形式的认知功能缺损中,失语是最常见的一种类型,对患者的生活质量影响最大。然而,高达21%-38%的急性脑卒中后幸存者罹患失语症。尽管大部分PSA患者病后的部分语言能够恢复,但仍有43%的患者长期遗留严重的失语。以往对PSA治疗方法主要是语言训练,其人员、时间和场地上均有一定的要求,使语言训练的实施受到限制。语言是人类特有的高级神经功能,是认知功能的重要组成部分,并与记忆等其他认知功能之间存在密切关系。认知能力的保持,是再学习的基础,而在语言恢复的过程中,再学习的能力发挥着必不可少的作用。有学者提出中枢胆碱能突触是记忆突触的假说,强调胆碱能突触是记忆的结构和生理学基础。脑组织缺血、出血性损害会导致脑内相关区域的乙酰胆碱递质水平下降,引起记忆、学习、语言加工等认知功能减退。有研究表明胆碱能机制在调控局部脑血流灌注中起一定作用。胆碱能系统损害减少了皮质、海马缺血敏感区的血流,而缺血又加重胆碱能系统的损害,从而形成恶性循环。近五十年来,学者们陆续报道了将影响乙酰胆碱递质的药物,如胆碱酯酶抑制剂(加兰他敏)、胆碱受体激动剂(二苯美伦)、拟胆碱药(毒扁豆碱)用于治疗失语症的临床研究。与之相反,胆碱受体阻断剂(东莨菪碱)对包括语言在内的认知功能具有损害作用。多奈哌齐作为一种高选择性可逆性胆碱酯酶抑制剂,通过抑制脑内胆碱酯酶的活性,减少乙酰胆碱的分解,能提高突触间隙内乙酰胆碱的浓度。近年来诸多研究证明多奈哌齐可用于血管性痴呆的治疗,而PSA与血管性痴呆存在着相似的基础疾病。2003年,Berthier对小样本量(11例)的慢性PSA患者实施为期20周的多奈哌齐开放性临床实验；2006年,对26例慢性PSA患者(实验组、安慰剂组各13例)实施随机、双盲、安慰剂对照实验,均显示多奈哌齐可以改善失语指数及语言的部分指标。目前,国外关于多奈哌齐治疗PSA的临床研究中,尚缺乏对PSA发病早期这一阶段的研究；此外,也缺乏样本量较大和设计更加周密、观察指标更全面的随机、双盲、安慰剂对照实验。基于上述原因,我们进行多奈哌齐对早期和慢性期PSA患者的随机、对照研究,评估多奈哌齐对PSA的疗效和安全性,以期为临床实践提供数据。研究目的评价多奈哌齐治疗早期PSA的有效性；获得慢性期PSA患者服用多奈哌齐后的疗效和安全性的相关数据,并探讨其机理。为多奈哌齐治疗卒中后失语症提供临床实验证据。对象计划收集2012年2月至2012年11月入南方医院和广东省第二人民医院神经内科住院的50例PSA患者(对照组和试验组各25例)。病程在1个月内。不同时使用抗抑郁治疗。入选标准：需符合全国第四次脑血管病学术会议脑卒中诊断标准,经头颅CT或MRI证实为左侧大脑半球脑梗塞或脑出血；以汉语失语检查法(Aphasia Battery of Chinese, ABC)确诊为失语症；年龄18-80岁；依从性强,可服从试验程序。排除标准：文盲、视力、听力障碍；严重构音障碍、痴呆、精神异常、意识障碍；急性或严重的心肺、肝肾、胃肠、内分泌疾病或恶性肿瘤；妊娠、哺乳或拟妊娠者；有盐酸多奈哌齐过敏史。备注：所有受试者均经得其家属知情同意或签署知情同意书；不允许同时使用其它胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂及其他对语言可能有改善作用的药物；不同时使用言语治疗。方法按患者发病后的时间及其就诊的顺序,根据随机数字表将其分配到试验组或对照组。在基线评估后,试验组患者将接受为期4周的多奈哌齐5毫克/晚及常规用药,对照组仅接受常规用药。评估将在实验开始前和4周±3天二个时间点实施。采用ABC评定患者的语言改善程度；美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)及中文版卒中后失语抑郁问卷(SADQ)分别了解患者的神经功能缺损程度及其伴随的抑郁情绪；副反应量表(TESS)记录药物的副反应。采用SPSS13.0统计软件进行数据分析。计数资料采用构成比描述,两组间比较采用X2检验。符合正态分布和方差齐性的计量资料以均数±标准差表示,组间选用两样本t检验,组内选用配对t检验；否则采用中位数(四分位数间距)描述,选用两样本非参数检验或两相关样本的非参数检验。结果1.进入统计数据分析的为48例右利手的PSA患者,实验组和对照组各24例。两组年龄、卒中病程、受教育年限、NIHSS评分、SADQ评分以及性别、高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病、既往卒中或短暂性脑缺血发作史、吸烟、饮酒、卒中类型、病灶部位的基线值比较两组间均衡(P=0.415～P=0.983)。2.组内比较：实验组和对照组治疗前后各语言分项评分均存在显著性差异(P均<0.01)。3.组间比较：实验组听理解[(47.8+24.7)分对(22.±15.4)分；t=4.342,P=0.000]和阅读理解[(20.5+14.0)分对(8.1+10.5)；t=3.483,P<0.01]在治疗前后的评分差值均显著高于对照组；言语信息量、流利性、系列语言、复述、命名和朗读的评分差值则无显著性差异(P=0.597-P=0.918)。4.实验组治疗前后SADQ评分差值与对照组比较存在显著性差异[(6.2±6.0)分对(2.5±3.0)；t=2.717,P<0.01]。对象于2009年8月至2012年9月期间,收集既往在南方医院神经内科住院,后出院至少3个月的卒中患者。由汉语失语症成套测验(ABC)确定为非流利型失语症。计划入组的病例为60例,安慰剂组和试验组各30例。该实验的入选标准和排除标准同实验一。方法经医院伦理委员会批准,在中国临床试验注册中心注册(注册号ChiCTR-TRC-10000942)后,筛选符合条件,知情同意的卒中后失语症患者。以分层区段随机化方法将患者按1：1的比例分配到实验组和对照组。在基线评估后,患者将会接受为期16周的多奈哌齐或与实验药物包装相同的安慰剂。多奈哌齐的开始剂量是5毫克/日4周,之后加量为10毫克/日12周,最后实施4周的洗脱期。采用WAB、ABC、SADQ、TESS、NIHSS、日常生活能力测量量表(ADL)进行评估,评估将在实验开始前、多奈哌齐10毫克/日12周结束、洗脱期结束三个时间点实施。统计分析采用SAS9.2R处理。所有统计推断均采用双侧检验,具有统计意义的检验水准定位0.05。当数据满足参数方法条件时,采用参数方法；当数据不满足参数方法条件时,可采用数据转换使其满足条件,若仍不满足,可考虑采用基于秩次的非参数方法。结果1.实际入组48例,其中安慰剂组25例,试验组23例。可以进入统计分析的病例为27例,其中安慰剂组13例,实验组14例。完成全部回访人数20例,其中安慰剂组11例,实验组9例。2.实验组和安慰剂组年龄、性别、身高、体重、受教育年限、病程、卒中类型、失语分型等两组间均衡(P=0.378-P=0.932)；治疗前两组WAB、SADQ, NIHSS、ADL量表总分的基线比较两组间均衡(P=0.261-P=0.501)；治疗前WAB、ABC量表各维度的组间比较均衡(P=0.198～P=0.718)。3.组内比较：安慰剂组WAB量表的失语指数、自发性言语维度,ABC量表的谈话维度、复述维度,组内差异均有统计学意义(P=0.002-P=0.016)；实验组WAB量表的失语指数、自发性言语维度,ABC量表的谈话维度、阅读维度,随访一WAB量表的听理解维度,ABC量表的听理解维度、命名维度,随访二ABC量表的相关认知功能维度(视空间、执行、计算),NIHSS量表的总分,ADL量表的总分,组内差异均有统计学意义(P=0.002-P=0.047)。1个月的药物洗脱期后,实验组随访二与随访一相比,PSA患者ABC量表中提高的听理解分数显示有下降(由提高的9.22分差值下降到7.14分差值),但仍远高于基线评分。其他组内差异均无统计学意义(P=0.054-P=-0.834)。4.组间比较：随访二WAB量表自发性言语维度A、B两组组间差异有统计学意义(P=0.011,P=0.011)；完成全部回访人群中,随访一WAB量表自发性言语维度A、B两组组间差异亦有统计学意义(P=0.010)。其他各项组间均无统计学差异(P=0.054-P=0.874)。5.安全性方面,两组间无统计学差异义(P=0.125-P=0.353)。实验组TESS量表副反应中重度程度出现3例,主要表现在失眠、口干、出汗、腹泻、便秘、和易激惹。总结论1.早期的PSA患者,语言的各个维度都具有显著的自然恢复能力；卒中后3个月的慢性失语症患者,仍能观察到语言严重程度的自然减轻,主要体现在自发性言语和复述维度。2.多奈哌齐对早期PSA患者的听理解和阅读理解的恢复具有促进作用；对慢性非流利型PSA患者的自发性言语有效。3.多奈哌齐对慢性非流利型PSA患者语言严重程度的减轻可能有作用；对听理解,命名,阅读维度及相关认知功能(视空间、执行、计算)可能有效。4.多奈哌齐对慢性非流利型PSA患者的神经功能缺损、日常生活能力可能有改善作用。5.1个月的药物洗脱期后,多奈哌齐组PSA患者提高的听理解分数显示有下降,但仍远高于基线评分。6.安全性方面：多奈哌齐治疗PSA的副作用主要表现在失眠、口干、出汗、腹泻、易兴奋激惹。