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高血压病是一种具有多种不同发病机制的疾病，它不仅是血流动力学异常疾病，而且也伴随脂肪、糖代谢紊乱和心、脑、肾等靶器官的不良重塑，其心、脑、肾并发症、病死率、致残率都很高。血压波动性（blood pressure variability, BPV）异常在高血压病人中非常普遍，并且是独立于血压升高之外造成器官损伤并增加并发症的一个危险因素。因此，高血压的治疗要在有效控制血压水平的同时，还要考虑对BPV的控制，并且预防和逆转靶器官的不良重构，这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键。单一药物治疗简便、花费少，但它有一定局限性，有许多缺点如血压控制率低（仅45-50％的病人血压在单一药物治疗时得到控制）、不良反应多、有并发症的情况下限制了某些药物的应用等。联合用药近年来受到广泛关注，并作为JNC-VI及WHO／ISH降压指南药物治疗重要原则之一。联合用药可增大降压效果、增加控制率、减少药物的副作用、增进病人的依从性和降低治疗成本等。临床上只有50％的病人血压在单一药物治疗时得到了较好的控制。相反，两药或多种药物联合应用时，80—90％的病人血压可以得到控制。根据以上抗高血压药物的治疗原则和研究趋势，本课题选择广泛用于抗高血压治疗的两种药物长效二氢吡啶类钙通道阻滞药氨氯地平和新型选择性血管紧张素AT1受体拮抗剂厄贝沙坦为主要研究对象，第一部分研究其单药及联合应用对血压波动性是否有降低作用，二者联合应用在降压、降低BPV及器官保护方面是否有协同作用。第二部分对两药联合应用的药代动力学进行了研究。本课题主要研究内容包括：1．厄贝沙坦、氨氯地平联合用药的协同作用观察厄贝沙坦（irbesartan，Irb）和氨氯地平（amlodipine，Aml）对降低自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）的血压及血压波动性以及靶器官保护的协同作用。急性治疗实验中，实验分为八组：0.8％的羧甲基纤维素钠组（空白对照组），氨氯地平单用三个剂量组（0.5，1.0，2.0 mg／kg），厄贝沙坦组（50mg／kg），厄贝沙坦+氨氯地平三个剂量组（50+0.5，50+1.0，50+2.0 mg／kg），每组8只动物。连续记录给药后25小时内的血压和心动间期，观察收缩压，舒张压及其波动性和心动间期的变化情况。以q值法评价急性给药后两药对SHR降压，稳定血压的协同作用。实验结果表明厄贝沙坦和氨氯地平以50：1的剂量联用时，在降低血压和降低血压波动性方面具有明显协同作用。长期治疗实验共分六组：空白对照组，氨氯地平组（1.0 mg／kg／d），厄贝沙坦组（50mg／kg／d），厄贝沙坦+氨氯地平三个剂量组（25+0.5，50+1.0，50+2.0 mg／kg／d），每组动物8只，治疗四个月后，连续记录5小时收缩压和舒张压，然后将动物断头处死，取心脏和主动脉进行形态学测定。以q值法评价急性给药后两药对SHR降压，稳定血压及减轻器官损伤的协同作用。实验结果表明厄贝沙坦和氨氯地平以50+1 mg／kg／d的剂量联用时，对自发性高血压大鼠的血压控制及器官保护协同作用效果最佳。2．氨氯地平和厄贝沙坦合并用药的药代动力学相互影响本实验选择6条成年、健康比格犬随机分成三组，采用自身对照、随机交叉试验方法，研究江苏恒瑞医药股份有限公司研制的厄贝沙坦氨氯地平片（规格：每片含氨氯地平1mg，厄贝沙坦50mg）在比格犬体内的单剂量药代动力学与合并用药相互作用，其中厄贝沙坦氨氯地平片复方实验药物选择含氨氯地平5mg，厄贝沙坦250mg的氨氯地平和厄贝沙坦混合粉末，对照药物分别为含氨氯地平5mg的氨氯地平粉末和250mg厄贝沙坦药物粉末，通过临床前药代动力学研究，分别估算以氨氯地平和厄贝沙坦表征的厄贝沙坦氨氯地平片复方实验药物的相对生物利用度和其它药代动力学参数。建立的血浆样品中氨氯地平的LC／MS／MS测定方法，血浆内源性物质及其它物质均不干扰氨氯地平样品峰，相对回收率大于90.0％，日间和日内相对标准差小于15.0％，血浆中氨氯地平的最低定量限为4.99ng／ml，线性范围为4.99～499ng／ml。说明该方法符合生物样品的分析要求，可以用于以氨氯地平表征的厄贝沙坦氨氯地平复方试验药物的临床前药代动力学研究。建立的血浆样品中厄贝沙坦的反相高效液相色谱测定方法，血浆内源性物质及其它物质均不干扰厄贝沙坦样品峰，相对回收率大于90.0％，日间和日内相对标准差小于10.0％，血浆中厄贝沙坦的最低定量限为10.01ng／ml，线性范围为10.01～5005.00ng／ml。说明该方法符合生物样品的分析要求，可以用于以厄贝沙坦表征的厄贝沙坦氨氯地平复方试验药物的临床前药代动力学研究。单剂量实验结果表明：以氨氯地平表征的厄贝沙坦氨氯地平复方实验药物（以氨氯地平计5mg，厄贝沙坦250mg）的相对生物利用度为104％±14.4％（84.2％～119％），生物利用度符合要求。进一步对lnCmax、lnAUC0～72进行双单侧t检验，结果显示厄贝沙坦氨氯地平复方实验药物（以氨氯地平计5mg，厄贝沙坦250mg）和氨氯地平对照药物（给药剂量以氨氯地平计5mg）双单侧t检验合格，即单用氨氯地平及与厄贝沙坦合用（厄贝沙坦氨氯地平复方试验药物）时氨氯地平的主要药代动力学参数无明显改变，表明厄贝沙坦氨氯地平复方实验药物合并用药不存在药代动力学相互影响。以厄贝沙坦表征的厄贝沙坦氨氯地平复方实验药物（以氨氯地平计5mg，厄贝沙坦250mg）的相对生物利用度为99.7％±10.5％（83.4％～110％），生物利用度符合要求。进一步对lnCmax、lnAUC0～48进行双单侧t检验，结果显示厄贝沙坦氨氯地平复方试验药物（以氨氯地平计5mg，厄贝沙坦250mg）和厄贝沙坦对照药物（给药剂量为250mg）双单侧t检验合格，即单用厄贝沙坦及与氨氯地平合用（厄贝沙坦氨氯地平复方试验药物）时厄贝沙坦的主要药代动力学参数无明显改变，表明厄贝沙坦氨氯地平复方实验药物合并用药不存在明显的药代动力学相互影响。