肿瘤纳米药物可以通过多种方式携载传统药物,增加其体内稳定性和延长药物血液半衰期,提高其生物利用度。纳米药物可以通过其特有的EPR效应在肿瘤部位高效富集,提高了药物在肿瘤部位的浓度,同时减少了在正常部位的药物浓度,从而提高了肿瘤的治疗效果,降低了药物的副作用。这些优势使得纳米药物在肿瘤治疗中突显出了极大的应用潜力。目前,已经有部分纳米药物进入到癌症临床试验阶段或者上市。然而,大部分癌症纳米药物临床试验结果并不乐观,能最终进入临床的纳米药物的比例极少,这也是目前基于纳米技术的肿瘤疗法并没有得到广泛应用的原因。因此,如何进一步提高肿瘤纳米药物的治疗效果仍然是亟待解决的关键科学问题。纳米药物具有多种特性(如尺寸、电荷、亲疏水性、表面化学等),这些特性显著影响其与生物体的相互作用及其体内命运。因此,研究纳米药物的特性与其生物学行为之间的相关性,是建立纳米药物设计指南和提高肿瘤治疗效果的有效手段。另一方面,放疗是目前肿瘤治疗的主要手段之一。在临床上,超过一半的癌症患者会接受放疗。然而,目前放疗在肿瘤治疗中仍然会受到一些因素的限制(放疗耐受)。此外,尽管肿瘤细胞由于具有较高的有丝分裂活性和DNA损伤修复能力较弱而通常比正常组织对放疗更敏感,但放射治疗过程中的剂量溢出还是会导致正常组织的损伤和治疗副作用,严重情况下甚至会造成病人的死亡。鉴于纳米药物和放疗的所面临的困境,将纳米药物与放疗相结合,或可为纳米药物和放疗的发展提供新的机遇。本论文提出了两个策略提高纳米药物的肿瘤治疗效果:一是系统研究表面亲水性这一重要表面特性对纳米药物体内命运的影响,进而通过精确调控表面亲水性优化纳米药物的肿瘤治疗效果。二是将纳米药物与广泛应用的放疗相结合,发挥协同作用,从而增强肿瘤的治疗效果。具体的研究内容分为如下两个部分:1.我们构建了聚磷酸酯(PPE)为亲水外壳、聚己内酯(PCL)为疏水内核的胶束纳米颗粒。通过改变聚磷酸酯侧基的化学结构,控制纳米颗粒的表面亲水性,同时控制了尺寸、表面电势以及形貌一致,进而得到了一系列单一表面亲水性变化的纳米颗粒。我们以此系统研究了表面亲疏水性单一特性对纳米颗粒的稳定性、蛋白质吸收、体内外细胞摄取、血液循环、肿瘤富集以及最终肿瘤治疗效果的影响。发现足够高的表面疏水性有助于纳米颗粒的稳定,进而促进纳米颗粒的细胞摄取和长血液循环。我们还发现表面亲水性较高的纳米颗粒会抑制表面蛋白质的吸附,因此很少被MPS识别和清除,进而具有更长的血液循环和更高的肿瘤累积。然而,表面亲水性较高的纳米颗粒同时会抑制肿瘤细胞的摄取。最终,由于肿瘤富集与细胞摄取之间的平衡,不同表面亲水性的NPPMOEEP@DTXL和NPPMEP@DTXL在原位乳腺肿瘤和转移性黑素瘤上表现出了相似的治疗结果。此外,NPPMOEEP@DTXL和NPPMEP@DTXL均表现出了高效的抗肿瘤效果,表明优化纳米药物的表面亲水性对于改善纳米颗粒的抗肿瘤功效是可行且必要的。2.基于放疗可以通过消耗氧气产生氧自由基,我们设想放疗或许可以增强肿瘤的乏氧程度,用于协同乏氧激活的化疗。我们构建了具有超长血液循环时间的反转脂质体纳米药物DOCPe@(Vor+AQ4N),同步递送放疗增敏剂伏立诺他和乏氧激活前药AQ4N,通过协同放疗和化疗增强肿瘤的治疗效果。由于肿瘤具有异质性,单一的放疗或化疗往往难以有效杀伤全部肿瘤细胞。在我们构建的这一体系中,伏立诺他可以通过抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复增强放疗的肿瘤杀伤效果。放疗在杀死常氧细胞的同时可以加重肿瘤的乏氧状态,进一步激活乏氧激活化疗药AQ4N杀死放疗后残余的缺氧细胞,达到协同杀伤肿瘤的目的。我们通过γ-H2AX的免疫荧光染色证实了伏立诺他的放疗增敏作用。我们通过乏氧染色发现,放疗可以在细胞及组织水平加重肿瘤的乏氧状态,进而高效激活AQ4N,使其发挥肿瘤细胞杀伤作用。我们通过4T1肿瘤生长抑制实验进一步证实了我们这一体系的协同作用。