目的:1、动态观察不同的DMARDs联合用药治疗类风湿关节炎临床疗效,包括疾病活动度指标的评价、疾病疗效性指标的评价。2、动态检测不同的DMARDs联合用药组患者血清中的GITRL表达水平;从GITRL表达水平探讨不同的DMARDs联合用药治疗类风湿关节炎的可能机制。3、探讨难治性类风湿关节炎联合用药的可能最优选择。方法:我科前期已完成了对128名RA患者采用不同DMARDs药联合治疗随访24周(完成93例)的临床和实验室研究。本课题在此基础上继续36周的研究,各治疗组仍延用0-24周的用药情况,重新组合为单用MTX/LEF组、MTX/LEF联合CTX组、MTX联合LEF组,由于此研究主要针对不同的DMARDs联合用药来治疗难治性RA,故我们将MTX/LEF不作为重点继续观察至36周,对其较远期治疗的达标率进行分析。并用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清中GITRL水平,分析单用药组36周GITRL水平的变化,探讨其可能与疾病活动度的关系。将联合用药组作为重点研究对象,各组根据病情活动性指标的评价(DAS评分)可加用第3种DMARDs药(以硫酸羟氯喹HCQ为代表),即MTX/LEF+CTX、MTX/LEF+CTX+HCQ、MTX+LEF、MTX+LEF+HCQ,共4组,随访36周,各阶段以美国风湿病学会(ACR)提出的主要疗效指标ACR20以及次要疗效指标ACR50、ACR70,以欧洲抗风湿联盟(EULAR)疗效标准为评价病情活动性的指标,评价不同联合用药对临床评价指标和实验室指标的影响及不同联合用药对临床指标控制的稳定性评价,并根据加用第3种DMARDs的比例来分析2组联合用药的更为可行性,用Logistic回归对疗效影响因素进行分析。此次治疗随访完成76例。用ELISA法检测76例RA患者血清中GITRL水平,分析不同用药组和不同用药阶段的变化,探讨其可能与疾病活动度的关系。结果:1.单用药组研究结果(1)单用MTX/LEF组在治疗12周时缓解的患者,继续原方案治疗36周共完成病历31例,疗效明显优于24周,二者DAS评分均有统计学意义(p=0.036 p<0.05)。(2)单用药组患者血清中GITRL浓度随着疾病的缓解呈下降趋势;36周时下降最为显著。2.联合用药组研究结果(1)联合用药组患者36周时MTX/LEF+CTX组完成病历13例;MTX/LEF+CTX+HCQ组完成病历20例;MTX+LEF组完成病历7例;MTX+LEF+HCQ组完成病历5例。(2)同一联合用药各组在治疗24周与36周时DAS28评分各治疗组36周时均低于24周,二者差异均有统计学意义(p<0.05);不同治疗组在同一时间点(24周、36周)相比较MTX/LEF+CTX组的DAS28评分均低于MTX+LEF组,二者差异具有统计学意义(p<0.05)(3)同一联合用药各组的CDAI评分在24周与36周比较,各治疗组CDAI评分36周时均低于24周,差异有统计学意义(p<0.05);不同治疗组CDAI评分在24周时比较差异无统计学意义(p>0.05),在36周时MTX/LEF+CTX组低于MTX+LEF组,二者差异具有统计学意义(p<0.05)。(4)同一联合用药组的SDAI评分在治疗24周与36周比较,各治疗组SDAI评分36周时均低于24周,差异有统计学意义(p<0.05);不同治疗组SDAI评分在24周时比较差异无统计学意义(p>0.05),在36周时MTX/LEF+CTX低于MTX+LEF组,二者差异具有统计学意义(p<0.05)。(5)同一联合用药组的ACR20、50、70改善率在治疗36周时明显优于24周,不同治疗组在24周与36周时比较MTX/LEF+CTX组ACR20、50、70改善率均优于MTX+LEF组。(6)对不同联合用药组患者治疗36周时各评价指标及改善程度比较发现:各联合用药组在36周时各评价指标均下降,36周时ESR两两比较结果MTX/LEF+CTX组与MTX/LEF+CTX+HCQ组比较(p=0.009),差异有统计学意义,其余两两比较均无意义。p GA两两比较为(p=0.013)有统计学意义;EGA的MTX/LEF+CTX组与MTX/LEF+CTX+HCQ组比较(p=0.02)、MTX/LEF+CTX组与MTX+LEF组比较(p=0.001)、MTX+LEF组与MTX+LEF+HCQ组(p=0.008)均有统计学意义;HAQ的MTX/LEF+CTX与MTX+LEF+HCQ组(p=0.002)、MTX/LEF+CTX+HCQ组与MTX+LEF+HCQ组比较(p=0.002)、MTX+LEF组与MTX+LEF+HCQ组比较(p=0.002)均有统计学意义。ESR两两比较结果:MTX/LEF+CTX组与MTX/LEF+CTX+HCQ组的(p=0.037)有统计学意义。(7)36周时MTX/LEF+CTX组DAS28评分改善率与肿胀关节数、压痛关节数、疼痛VAS评分、p GA、EGA相关(p<0.05);MTX/LEF+CTX+HCQ组DAS28评分改善率与肿胀关节数、压痛关节数、p GA、CRp相关(p<0.05);MTX+LEF组DAS28评分改善率与CRp相关(p<0.05);MTX+LEF+HCQ组DAS28评分改善率和EGA具有相关性。(8)治疗36周后,对各联合用药组患者达ACR20的评价指标,来作疗效的影响因素分析,并以年龄、性别、压痛关节数、肿胀关节数、疼痛的VAS评分、p GA、EGA、DAS28、HAQ、ESR、CRp为应变量,采用Logistic回归做多因素分析,结果发现:压痛关节数、DAS28评分是ACR20疗效的预测因素,压痛关节数越多、DAS28评分越高的患者不易达到ACR20改善。(9)同一联合用药组患者血清中的GITRL水平在0、12、24、36呈下降趋势;治疗36周时MTX/LEF+CTX组的GITRL水平明显较与MTX+LEF组低,二者比较有统计学意义(p=0.049 p<0.05),血清中的GITRL水平可能与治疗用药及疾病控制程度相关。(10)以患者压痛关节数、肿胀关节数、疼痛的VAS评分、患者对总体状况的VAS评分、医生对总体状况的VAS评分、HAQ、CRp、ESR为应变量与GITRL水平做相关性分析显示:患者关节肿胀数、DAS28评分、ESR、与患者血清中GITRL呈正相关(p<0.05)。结论:1.MTX/LEF联合CTX、MTX联合LEF以及各加用生物制剂和(或)第3种DMARDs治疗RA均可以改善RA患者的疾病活动度。且每组治疗36周时疗效都优于24周。2.MTX/LEF联合CTX组与MTX联合LEF相比较,更易达到疾病的低活动度,且更不易达到治疗的平台期。3.同一用药组患者血清中的GITRL水平在0、12、24、36周呈下降趋势;治疗36周时血清中的GITRL水平比较,MTX/LEF+CTX组低于MTX+LEF组(p=0.049p<0.05),血清中的GITRL水平可能与治疗用药及疾病控制程度相关。