心脑血管疾病是致死率和致残率最高的临床常见病和多发病，是世界卫生组织（WHO）认定的危害人类健康的“头号杀手”。2006年世界卫生组织公布的数据显示，全世界每年约有1500万人死于心脑血管病。研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。川芎嗪（Ligustrazine，Lig；Tetramethylpyrazine，TMP）是中药川芎（Ligusticum Chuanxiong）的生物碱有效成分，化学结构为四甲基吡嗪。川芎嗪是一种新型的钙通道拮抗剂，在中国广泛的用于治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病及呼吸系统疾病等并取得了良好的疗效。药理学研究表明，川芎嗪具有抑制血小板凝集、扩张血管、增加冠脉流量、降低心肌含水量、改善脑缺血等作用，可作为扩血管药、自由基清除剂、抗血栓和抗高血压药物。然而，川芎嗪的药代动力学研究表明：川芎嗪生物利用度低，代谢快，半衰期短(t_1／2=2.89h)，频繁给药易致积蓄中毒。构效关系研究结果表明：川芎嗪分子中的吡嗪环是其药效团，而四个取代基主要决定其药代动力学性质和毒性。因此，以川芎嗪为先导物，对其进行结构改造，开发新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物具有重要意义。文献报道，茋类化合物白藜芦醇具有抗动脉粥样硬化、抑制血小板凝集、抗氧化、清除自由基、扩张冠状血管、降压等心脑血管活性，且反式白藜芦醇的活性高于顺式。本论文以白藜芦醇为结构模型，在保持其基本骨架不变的前提下，以吡嗪环替代其中一个苯环，即在川芎嗪侧链上引入取代苯乙烯基，设计合成了28个川芎嗪茋类衍生物（A）；另外，为了进一步研究川芎嗪衍生物的构效关系、发现新的先导化合物，本论文在川芎嗪侧链上引入一些具有心脑血管活性的杂环基团，设计合成了9个川芎嗪基杂环衍生物（B），以提高衍生物的生物活性，改善川芎嗪药代动力学性质。我们以川芎嗪三水合物为原料，合成川芎嗪衍生物。中间体2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪（4）、2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪（5）的合成参考了我们以前的方法。中间体4经过Pfitzner-Moffatt氧化法制得中间体3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛（6）。中间体5或6经过Wittig-Horner反应得到川芎嗪茋类衍生物（A），而5经过烃化反应则得到相应的川芎嗪基杂环衍生物（B）。所有设计、合成的37个川芎嗪衍生物均未见文献报道，它们的结构由红外光谱、氢核磁共振光谱和质谱得到确证。血管内皮细胞损伤不仅是动脉粥样硬化的始动因素，而且对冠心病、高血压等疾病的发生和发展起着重要作用。因此研究对血管内皮细胞损伤的保护是防治心脑血管疾病的新途径。本论文对所合成的川芎嗪茋类衍生物A1-A28进行了保护血管内皮细胞（ECV-304）过氧化损伤的活性实验。以川芎嗪作为阳性对照药，用甲基噻唑蓝（MTT）比色法评价过氧化损伤的ECV-304的活力。活性实验结果表明：化合物A6、A9、A11具有很好的保护血管内皮细胞（ECV-304）过氧化损伤的活性，其EC₅₀值分别为0.03mmol.L^-1、0.09mmol.L^-1、0.06mmol.L^-1，这些化合物在0.05-0.10mmol.L^-1浓度范围内对损伤的ECV-304的增殖百分率均高于90％，活性优于川芎嗪(EC₅₀=0.79mmol.L^-1)。化合物A15、A24、A28等对氧化损伤的血管内皮细胞也具有好的保护作用(EC₅₀＜0.30mmol.L^-1)。在此活性实验基础上，本文对化合物的构效关系进行了初步的分析。川芎嗪基杂环衍生物（B）的心脑血管活性筛选试验正在进行中。总之，我们设计合成了两个系列新型的川芎嗪衍生物——川芎嗪茋类衍生物（A）和川芎嗪基杂环衍生物（B），部分化合物与川芎嗪相比，具有更好的心脑血管药理活性，其中化合物A6、A9、A11等具有进一步研究开发的价值，对于开发新一代川芎嗪类心脑血管疾病药物具有重要意义。