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目的: 天然药物及其植物来源的单体化合物对动脉粥样硬化具有防治作用,且安全性好,荜茇作为中蒙药常用药材,药源丰富,在国内外临床应用和食用历史久远。具有镇痛,消炎杀菌及抗胃溃疡,抗动脉粥样硬化,免疫调节作用,抗氧化和抗肿瘤等治疗作用,80年代初,荜茇不皂化物具有显著的降血脂作用在药理学实验上得到验证,胡椒基衍生物作为荜茇不皂化物中降血脂有效成分较大范围的被关注[1,2]。其结构修饰物胡椒酸脂降低总胆固醇(TC)和升高高密度脂蛋白(HDL)的作用也屡有报道。但缺点是机制不明,起效慢。贝特类药物(即苯氧烷酸类)是人工合成的降血脂西药,目前在临床上得到广泛应用,贝特类药物能明显降低甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)水平,对以甘油三酯升高为主的高血脂症有较好的疗效。但存在肝毒性、肌毒性等不易耐受的副作用,限制了其使用。本课题的研究目的在于使二者的官能团有机融合,优势互补。所以设计并合成一系列的苯氧乙酸类降血脂药物,在苯氧乙酸结构上引入天然产物活性成分胡椒基团,二者具有药理协同作用,最终得到毒、副作用低,活性高的降血脂药物新品种。同时根据国外的研究进展,杂环对苯氧烷酸类调血脂药物具有增效作用,所以在中药官能团胡椒基和西药官能团苯氧乙酸并存的同时,再合成嘧啶杂环,从而进一步提高降血脂作用。 方法: 首先以对羟基苯甲醛和一氯乙酸为原料经过羟醛缩合合成4-甲酰基苯氧乙酸,其次用4-甲酰苯氧乙酸和取代苯乙酮(氟取代、羟基取代和甲氧基取代)反应生成不同取代基的含有查尔酮结构苯氧乙酸衍生物(中间体Ⅰ),然后中间体Ⅰ和胍盐酸盐在碱性条件下发生关环反应合成含有嘧啶杂环的贝特类似物(中间体Ⅱ),分别对中间体Ⅰ和Ⅱ进行酯化,引入胡椒基,同时合成甲酯、异丙酯与芝麻酚酯进行活性对比,采用MS、IR、1H-NMR、13C-NMR等手段予以表征。 结果: 合成了6个中间体和18个最终产物,通过IR、MS、1H-NMR、和13C-NMR等手段对目标化合物进行结构表征,确证它们的化学结构与预期结构一致。