阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）,又被称为老年痴呆症,是一种慢性的、发展过程为渐进性的脑部神经退行性疾病,其临床主要表现为记忆力减退,语言障碍,行为失常等症状。截至目前,AD的发病机制尚未完全清楚,其主要的病理学特征为乙酰胆碱（ACh）水平的缺失,β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积和过度的tau蛋白磷酸化等。目前上市的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚）。长期临床使用表明,上述药物仅能在短时间内局部缓解AD患者的症状,却并不能阻止和逆转AD的病程。故开发新型的AD治疗药物已迫在眉睫。由于AD发病机制比较复杂,且单一靶点的药物不能有效地阻止疾病的进程,因此,开发同时靶向AD病理网络的多靶点药物已成为抗AD药物研发的新领域。芹菜素,是一种天然的黄酮类化合物,具有抗氧化和神经保护等多重药理活性,但其较低的生物利用度限制了其在AD中的应用。卡巴拉汀是美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗轻中度AD的胆碱酯酶抑制剂,氨基甲酸酯片段是其抑制胆碱酯酶的关键药效团。本文基于“多靶点”药物的设计策略,以芹菜素为先导化合物,通过药效团拼合原理,与卡巴拉汀的药效团-氨基甲酸酯进行拼合,设计了一系列芹菜素-O-氨基甲酸酯类化合物。通过对目标化合物的逆合成分析,我们以芹菜素为原料,在碳酸钾和乙腈条件下,与不同的氨基甲酰氯反应,通过控制芹菜素和氨基甲酰氯的反应比例和反应时间,得到了7个双取代和4个三取代的芹菜素-O-氨基甲酸酯类衍生物,其结构均经¹H NMR、¹³C NMR、HR-ESI-MS和HPLC表征。本文测试了所有目标化合物的胆碱酯酶抑制活性,并对其构效关系进行了讨论。测试结果表明,目标化合物3a³k均具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性,且三取代的芹菜素-O-氨基甲酸酯比双取代的目标化合物显示了更好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。另外,取代基的不同对胆碱酯酶抑制活性也有显著的影响,N-甲基-N-乙基取代的氨基甲酰基比其他取代基显示了更好的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物3d和3i显示了最好的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其IC₅₀值分别为6.8μM和9.2μM。可逆性活性实验表明,化合物3d是一个可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。本论文采用ORAC法对所有目标化合物的抗氧化活性进行了测试,结果表明,拥有双氨基甲酸酯的目标化合物3a³g显示了良好的抗氧化活性,然而含有三取代氨基甲酸酯的目标化合物3i³k显示了较弱的抗氧化活性,这可能与羟基的屏蔽有关。本文采用硫黄素T法和透射电子显微镜法测试了化合物3d和3i对Aβ_1-42自身聚集的抑制和解聚活性。测试结果表明,化合物3d显示了较强的抑制（77.9%）和解聚（66.2%）活性,化合物3i显示了适当的抑制（35.2%）和解聚（40.4%）活性。另外,计算机分子对接为化合物3d的抑制能力提供了合理的依据。本文采用MTT法测试了化合物3d和3i对H₂O₂诱导PC12损伤的神经保护作用。测试结果表明,化合物3d比3i具有更强的神经保护作用,可能是化合物3d的羟基起着重要作用。本文采用紫外-可见光谱的方法测试了化合物3d和3i对生物金属离子的络合能力。测试结果表明,化合物3d是一个选择性的金属离子螯合剂,而化合物3i则对金属离子没有络合能力。同时,硫黄素T法和透射电子显微镜法测试的结果表明化合物3d能够显著的抑制（78.9%）和解聚（64.6%）Cu²⁺诱导Aβ聚集。本文采用平行人工膜渗透-血脑屏障模型（PAMPA-BBB）,测试了化合物3d和3i的体外血脑屏障透过能力,结果显示化合物3d和3i的渗透率分别为15.49×10^-6cm/s和19.16×10^-66 cm/s,表明化合物3d和3i能够透过体外血脑屏障。体内斑马鱼AD模型显示,化合物3d能够显著的改善斑马鱼AD的运动功能障碍和反应能力。且能够保护Aβ诱导的血管损伤。上述结果表明,化合物3d是一个高效、均衡的多靶点候选化合物,为多靶点抗AD药物的研究提供了重要线索和理论依据。