格尔德霉素（Geldanamycin，GDM）是第一个被报道的苯醌型安莎类抗生素，发现于1970年。GDM具有抗原虫、抗病毒及良好的抗肿瘤等药理活性。研究表明GDM的这些药理活性是通过特异性结合热休克蛋白90(HeatShockProtein，HSP90)N-端的ATP/ADP结合结构域，抑制其分子伴侣功能，导致多种重要的参与细胞生长的靶蛋白（酪氨酸激酶、类固醇激素受体和转录因子等）的下调所致。GDM作用靶标的新颖性及其良好的抗肿瘤活性，使其成为潜在的抗肿瘤药物，引起了广泛的研究兴趣。但GDM水溶性很差、肝毒性强的特点，阻碍了其在临床上的应用。所以，寻找GDM高水溶性、低肝毒性的衍生物成为开发此类药物的研究热点。目前，GDM有机半合成衍生物17-烯丙胺基-17-去甲氧基GDM(17-AAG)已经针对多种肿瘤进行了Ⅱ期临床试验。　　 GDM的生物合成是以3-氨基-5-羟基苯甲酸(AHBA)为起始单元，通过模块化的Ⅰ型聚酮合酶催化，顺序添加丙二酸、甲基丙二酸或甲氧基丙二酸等延伸单元，生成具有聚酮链骨架结构的前格尔德霉素（Progeldanamycin，proGDM），proGDM经若干PKS后修饰步骤，最终生成GDM。目前，GDM的生物合成途径已研究比较清楚，主要的生物合成中间产物也被鉴定，但对于某些生物合成的细节仍待进一步的研究和确证。我们期望通过发现一些GDM小组分结构类似物来进一步加深对GDM生物合成途径的认识。　　 本室保存着GDM产生菌吸水链霉菌17997（S.hygroscopicus17997）及其氨甲酰基转移酶基因阻断（Carbamoyltransferase，CT）变株，我们通过TLC和LC-MS/MS实验在对S.hygroscopicus17997及其CT基因阻断变株发酵产物检测时，发现了一些GDM结构类似物，并进行了后续的纯化鉴定和生物转化等实验。　　 首先，我们通过LC-MS/MS对一批GDM粗品进行了分析，发现了分子量分别为m/z553[M+Na]+、567[M+Na]+、及601[M+Na]+等三组共计11个GDM结构类似物；并根据这些化合物二级质谱裂解规律、高分辨数据及结合GDM生物合成途径，对这些化合物进行了结构预测。接着，我们通过制备液相色谱从这批GDM粗品中分离得到m/z553[M+Na]+的化合物和m/z567[M+Na]+的化合物各1个；另外，我们还从S.hygroscopicus17997发酵产物中发现并纯化得到对应于m/z601[M+Na]+的化合物2个，这三组化合物的结构分别为17-脱甲氧基-GDM，6-脱甲氧基-6-甲基-GDM，(4R/S)-4-羟基-4,5双氢-GDM。这些GDM结构类似物的发现进一步加深对GDM生物合成途径的认识，也为GDM制品的检测提供了理论依据。　　 其次，我们从S.hygroscopicus17997CT基因阻断变株发酵产物中发现并纯化得到7-脱甲酰基-7-羟基-GDM。生物转化实验显示该化合物不是GDM生物合成中间产物。Hong等最先在S.hygroscopicussubsp.duamyceticusJCM4427通过阻断gel8基因（该基因是S.hygroscopicus17997CT基因的同源基因），并鉴定出变株的主产物为7-脱氨甲酰基-7-羟基．4,5双氢-GDM，生物转化实验证明该化合物是GDM生物合成中间产物。但他们没有从上述变株中发现7-脱氨甲酰基-7-羟基-GDM，据此得出的推论是C4,5双键的生成是GDM生物合成的最后一步。7-脱氨甲酰基-7-羟基-GDM的发现及生物转化实验为证实C4,5双键的生成是GDM生物合成最后一步提供了另一个重要证据。　　 第三，我们从S.hygroscopicus17997原株发酵产物中发现并鉴定出噻嗪酮-GDM(Thiazinogeldanmycin，TGDM)。GDM的发酵过程跟踪显示，TGDM主要在S.hygroscopicus17997原株发酵后期产生，并随着GDM的消耗，产量逐渐增加。生物转化实验证明GDM和半胱氨酸是TGDM合成的底物。TGDM的抗肿瘤和抗病毒活性虽较GDM降低约500倍（IC50值=300μM），但其水溶性和光稳定性方面较GDM有很大程度的提高。