【摘 要】
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3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑-[4,3-a]并吡嗪盐酸盐是制备磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)的重要药物中间体。本课题研究了以氯吡嗪为原料,经肼基化、酰基化、
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3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑-[4,3-a]并吡嗪盐酸盐是制备磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)的重要药物中间体。本课题研究了以氯吡嗪为原料,经肼基化、酰基化、环化、加氢还原等反应合成3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑-[4,3-a]并吡嗪盐酸盐,总收率32.6%。考察了反应时间、原料配比、反应温度等因素对反应的影响,对合成工艺进行了优化。实验表明,合成毗嗪肼的较优工艺条件是：氯吡嗪：水合肼=1：6.6(摩尔比),反应时间15h,反应温度63℃-65℃,收率为76.3%；合成1,2-二(三氟乙酰基)吡嗪肼的较优工艺条件是：吡嗪肼：三氟乙酸酐=1：5(摩尔比),反应温度0℃,反应时间48h,溶剂可循环使用3次,收率为63.0%；合成3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-[4,3-a]并吡嗪的较优工艺条件是：1,2-二(三氟乙酰基)吡嗪肼：PPA=1：1.5(摩尔比),反应温度85℃,反应时间7h,收率为94.3%；合成3.三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑-[4,3-a]并吡嗪的较优工艺条件是：3-三氟甲基-[1,2,4]三唑-[4,3-a]并吡嗪：10%钯炭=1：0.2(质量比),反应温度30℃,反应时间24h,收率为90.0%；最后生成3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]并吡嗪盐酸盐,收率为80.0%。
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