亮菌甲素(armillarisin A,简称AML)是一种香豆素类衍生物,临床常用于治疗肝胆疾病,疗效确切,在体内消除迅速。该药临床多采用注射剂型,但由于其水溶性差,引发了一系列安全性问题。本文从剂型研究和前体药物制备两个方向来改善AML的难溶性,以制备适合静脉注射的亮菌甲素制剂,制备了亮菌甲素纳米结构脂质载体(armillarisin A nanostructured lipid carriers,简称AML-NLC),同时合成了两种前体药物,亮菌甲素琥珀酸单酯(armillarisin A succinate,简称亮甲琥酯,AMLS)和聚乙二醇化亮甲琥酯(简称PEG-AMLS).系统研究了AML和AMLS的理化性质、稳定性,在此基础上制备了可供静脉注射的AMLS粉针,AML-NLC以及PEG-AMLS前体药物,对三种制剂的动物体内药动学进行了研究,旨在探讨通过结构改造和剂型设计来提高难溶性药物AML的水溶性以及延缓其在体内的消除的可行性,对难溶性药物的注射用剂型研究拓宽思路。以单硬脂酸甘油酯、Gelucire 44/14和油酸为脂质材料,以Pluronic F68和Cremophor RH40为混合乳化剂,采用超声破碎法制备了AML-NLC溶液。考察了不同冻干保护剂在NLC冻干过程中的保护作用,确定采用海藻糖、甘露醇在相同浓度下混合使用。对AML-NLC的制剂学性质进行了研究。电镜扫描图显示,NLC外观呈圆形；采用激光粒度仪测定了制备的AML-NLC的粒径为111±23.12 nm,Zeta电位测定结果为-25.8mV；DSC法表明药物在纳米脂质载体中不以结晶形式存在,而以无定形存在于脂质中；采用微渗析法测定了AML-NLC的包封率,结果包封率为75%；采用透析法测定了纳米粒的体外释放曲线。结果纳米粒在0-7h有突释现象,释放达70%以上,以后缓慢释放,48h药物释放量达到90%。药物释放符合Weibull分布模型。稳定性结果表明,AML-NLC在放置过程中,粒径、包封率、ζ电位均有一定程度的改变,应低温贮存。以AML为原料,合成了AMLS,通过UV、DSC、IR、1H-NMR及MS对目标化合物进行了结构确证。考察了AML和AMLS两药的正辛醇／水分配系数、不同pH值缓冲液中的平衡溶解度以及内酯结构的开环和闭环转换。结果表明AML和AMLS在水和正辛醇中溶解度均不佳,当pH值大于5时,两药的内酯结构逐渐向羧酸盐形式转换,水溶性随pH值增加而增大。在pH值6-7.4范围内,AMLS在水中的平衡溶解度比AML增加了10倍。考察了AMLS在不同pH值缓冲液中的体外水解动力学,以及AML和AMLS在血浆和肝微粒体中的代谢情况,结果显示AMLS在碱性条件下降解生成AML的速率较酸性快。在血浆和肝微粒体中,AML的生成速度均明显增加,且AML的代谢属于NADP/NADPH依赖型,AMLS的代谢主要靠酯酶介导。在对主药规格、pH值范围确定的基础上,对冻干工艺进行了考察,制备了AMLS注射用粉针,同时进行了注射用粉针稳定性的初步考察。实验结果表明,注射用AMLS粉针在高温下,有部分前药降解为母药,有关物质超过1%,表明该制剂应当4°避光贮存。为了进一步增加AMLS的水溶性,通过室温酯化反应,合成得到了PEG-AMLS。经UV、DSC、IR、1H-NMR及TOF-MS鉴定结构,证实为目标化合物。建立了PEG-AMLS的含量测定方法,并进行了基本的药学研究。研究表明,PEG-AMLS在水中的溶解度比AML增加了140倍。建立了固相萃取法提取,UPLC-MS/MS法测定的AML血浆样品的分析方法。以AML溶液为参比,研究了AMLS氐、中、高剂量注射剂在大鼠体内的药物动力学以及等剂量AMLS注射剂在Beagle犬体内的药物动力学。结果表明,AMLS注射剂在大鼠体内的AUC值有剂量依赖性。在相同剂量下,注射AMLS注射剂和AML溶液后,在大鼠和Beagle犬体内AUC值相当,而生成的AML的表观消除半衰期与直接注射AML溶液相比有一定程度的延长。以AML注射液作为参比制剂,研究了AMLS-NLC和PEG-AMLS溶液的大鼠体内药动学。结果表明,AML-NLC和PEG-AMLS的AUC值分别为AML的151.1%和201.5%；同时二者也具有较长的消除半衰期,分别是AML注射液的1.93和2.16倍。