临床抑郁症(Major Depression Disorder,MDD)是一种严重的精神障碍,也是在世界范围内导致人类疾病负担的重要原因。其中,大约30%的MDD患者对多种公认有效的心理和药物疗法表现出了高度抵抗,被诊断为难治性抑郁症(treatment-resistant depression,TRD)。作为一种安全可靠的非侵入性神经调控技术,重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)可以快速有效地改善抑郁症状,已被FDA批准用于难治性抑郁症的治疗。基于静息态功能磁共振成像技术的研究表明,抑郁症患者往往存在广泛的脑区功能连接异常,主要涉及默认网络(default mode network,DMN)、额顶控制网络(frontoparietal network,FPN)和突显网络(salience network,SN)。同时,这三大脑网络的功能连接也被认为是rTMS抗抑郁疗效的重要预测因子。最近有元分析证据显示rTMS的临床疗效可能是由神经电生理效应成分和安慰剂效应成分共同组成的。尤为值得注意的是,脑功能网络DMN被发现在多种脑疾病治疗的安慰剂效应中发挥着重要作用。然而,关于rTMS治疗抑郁症的功能脑影像研究大都缺乏伪刺激的对照试验。因此尚不清楚rTMS临床疗效的两种作用成分与上述脑功能网络之间的对应关系。基于此,本研究的目的之一旨在通过对比真伪rTMS治疗难治性抑郁症的异同,对rTMS不同作用成分的功能脑连接机制进行区分。有证据显示,rTMS对脑功能连接的调节是通过改变神经结构的可塑性实现的。相应地,基于结构磁共振成像技术的研究发现rTMS的临床疗效与抑郁个体的脑灰质结构(比如灰质体积、灰质密度和皮层厚度等)有一定的关联性,主要涉及海马体、背侧前扣带回(SN脑区)、吻侧前扣带回和内侧前额叶(DMN脑区)等。然而这些研究的结论并不一致,甚至有些结论是相反的。其主要原因可能是这些研究仅仅聚焦于独立脑区的灰质结构指标,而忽略了不同脑区之间的协同作用。目前已经有研究发现抑郁个体的脑结构连接模式也存在与功能连接相似的异常,主要表现在DMN、SN、FPN和前额叶-边缘系统环路。鉴于结构脑影像具有很高的临床应用价值,本研究的另一个主要目的旨在通过构建脑结构协变网络探索rTMS治疗难治性抑郁症的结构脑连接机制,以期为rTMS的作用机制建立可靠的影像学标记。基于研究目的一,一种新型的加速rTMS刺激模式(即加速间歇性θ爆发式刺激)被用于治疗难治性抑郁症患者,刺激靶点为左侧背外侧前额叶。实验采用的是随机、双盲、伪刺激对照的两阶段交叉设计,研究一主要对第一阶段的临床数据进行了分析。具体来说,本研究使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD/HDRS)评定TRD患者治疗前后的抑郁严重程度,并以HAMD分数的减少率作为抑郁症状的改善指标;分别对接受真伪刺激的两组被试计算基于体素水平的全脑功能连接强度值,并使用回归模型评估HAMD减分率与功能连接值的相关性;通过对比分析和联合分析比较两组功能连接模式的异同,以确定rTMS神经电生理效应成分和安慰剂效应成分在脑网络水平上的关系。研究结果表明:在经过第一阶段的rTMS治疗后,真伪两组的抑郁症状均有明显的改善效果,并且这两组的治疗效果之间存在一定程度的重叠(差异效应量Cohen’d=0.28)。DMN核心脑区(腹内侧前额叶/吻侧前扣带回)的静息态功能连接强度与rTMS真伪刺激的疗效均显著相关,而FPN脑区(双侧顶下缘角回、右侧额中回)和SN脑区(中扣带回)的功能连接只与rTMS真实刺激的疗效存在特异性相关。基于研究目的二,在两阶段真伪交替的rTMS治疗全部结束后,计算HAMD的减分率来评估所有被试抑郁症状的改善情况;使用结构磁共振数据计算大脑皮层厚度,并基于研究一的结果选择与rTMS各作用成分相关的脑区作为种子点,进行基于种子点的脑结构协变网络分析,以获取能够显著预测抑郁症状改善的皮层厚度协变模式。结果表明:rTMS的抗抑郁疗效在第二阶段末仍然较为稳定,而且不受真伪刺激顺序的影响。基于背外侧前额叶(FPN脑区)和背侧前扣带回(SN脑区)的皮层厚度协变连接模式均可以显著预测rTMS治疗所引起的HAMD分数的改善,而以DMN脑区为种子点的结构协变网络与rTMS的治疗效果无显著相关。其中,与背外侧前额叶在皮层厚度指标上有显著协变的脑区包括:顶下小叶、颞叶(颞上回和颞横回)、中央前回等;背侧前扣带回的显著协变模式则包括如下脑区:外侧眶额皮层、额中回上部和下部(即左侧背外侧前额叶)、顶上小叶和顶下小叶、缘上回、中央后回、颞上回和颞横回等。此外,本研究并未发现rTMS的安慰剂效应与皮层厚度协变网络之间存在任何显著关联。总的来说,本研究结合脑功能和脑结构连接指标探索rTMS治疗难治性抑郁症的脑连接机制,并通过对比真伪rTMS的作用机制,从神经水平上对rTMS疗效中的两种作用成分(即神经电生理效应和安慰剂效应)进行区分。基于上述研究结果,本研究的结论如下:(1)加速型rTMS能在较短的时间内达到稳定的抗抑郁疗效,提升了治疗效率;(2)rTMS治疗抑郁症的效果是由神经电生理效应和安慰剂效应共同组成的;(3)但这两种成分的作用机制并不相同:FPN和SN两个脑网络在功能和结构两个模态上的连接指标都与rTMS治疗抑郁症的效果存在显著关联,是rTMS神经电生理效应成分强有力的预测因子,而rTMS临床疗效中的安慰剂效应则更多地依赖于DMN脑区(尤其是腹内侧前额叶)的功能;(4)背侧前扣带回能够直接调控情绪状态,且其结构协变连接模式可以显著预测rTMS的临床疗效,因此有潜力成为rTMS治疗抑郁症的新靶点。本研究为建立rTMS抗抑郁疗效的预测性生物标志物提供了有力证据,有助于rTMS治疗方案的优化和有效性的提升,对实现抑郁症的个体化治疗意义重大。