即型凝胶是近年来新兴的一类凝胶剂,在体外环境中为液态,给药后在体液或体温条件刺激下发生可逆的物态转变,在给药部位形成半固体或固体,具有给药方便、涂布均匀、深入粘膜褶皱和避免过快流失的优势,非常适合粘膜给药。温度敏感型即型凝胶是目前研究最多的即型凝胶种类之一,其中泊洛沙姆407（Poloxamer407,商品名Pluronic F127^?,简称F127）是最常用的温度敏感型凝胶基质材料之一,来源经济易得,相变性质稳定,增溶能力显著,粘膜刺激性小,但因缺乏生物粘附性,在腔道液体作用下溶蚀后流失迅速,不能在粘膜表面长时间滞留,限制了药物疗效的充分发挥。本文旨在对F127进行生物粘附化结构修饰,通过向F127分子中引入氨基,使其在生理条件下荷正电,与荷负电的粘膜及粘膜表面的粘液发生电性作用,延长即型凝胶粘膜给药后的局部滞留,为粘膜给药提供一种兼具温度敏感性和生物粘附性的新型即型凝胶载体平台。本文首先对F127进行了结构修饰,将氨基修饰在F127分子长链的两端,得到氨基化泊洛沙姆407（简称F127-NH₂）,对其进行了光谱学表征,考察其形成胶束的形态、粒径、表面电位和临界胶束浓度,进一步将其制成即型凝胶,以流变学技术对其温度敏感性进行了考察。选用了阴道给药能够治疗子宫内膜异位症的醋酸棉酚作为模型药物,以冷置溶解法制备载药凝胶,以紫外可见分光光度法测定其载药量,以无膜法考察其体外释药行为。随后在体外、离体和在体多个水平上对F127-NH₂的生物粘附性进行了表征,包括在体外水平上以动态光散射法考察了F127-NH₂胶束与粘蛋白的相互作用,以流变学技术考察F127-NH₂即型凝胶与粘蛋白的相互作用;在离体水平上,以近红外荧光成像法考察了F127-NH₂即型凝胶及载醋酸棉酚F127-NH₂即型凝胶在离体小鼠阴道粘膜上的滞留;在整体动物水平上,分别以近红外荧光整体动物成像法和荧光显微成像法在宏观和微观上考察了荧光探针标记F127-NH₂即型凝胶及载醋酸棉酚F127-NH₂即型凝胶在健康小鼠阴道给药后的局部滞留时间过程和在粘膜上的微观分布及渗透情况,以阴道灌洗结合紫外可见分光光度法定量考察了载醋酸棉酚F127-NH₂即型凝胶健康小鼠阴道给药后的阴道内药物浓度随时间变化的过程,并对单次阴道给药后阴道粘膜组织学进行局部刺激性评价。核磁共振及红外光谱数据均提示,F127-NH₂合成成功,所得到的F127-NH₂能够形成粒径在20～30nm左右的球形胶束,表面荷正电,电位为+11±5.4mV,临界胶束浓度为0.007mM。浓度在15%～20%wt.的F127-NH₂水溶液具有即型凝胶的特征,温度低于凝胶化温度时呈液态,高于凝胶化温度时呈半固态,其凝胶化温度与F127-NH₂浓度负相关,能够满足实际给药对凝胶化温度的要求。F127-NH₂即型凝胶能够以胶束增溶的方式包载醋酸棉酚（载药量约为2%wt.）,其释药过程具有零级动力学特征,显示了一定的缓释性能。F127-NH₂在体外、离体和在体多个水平上均显示了良好的生物粘附性。在体外水平上,F127-NH₂与粘蛋白之间的相互作用明显,动态光散射结果表明,F127-NH₂胶束与粘蛋白形成了复合颗粒,流变学结果表明,F127-NH₂即型凝胶与粘蛋白混合物的复合模量显著高于二者复合模量的算术加和。在离体水平上,在模拟体液冲刷条件下,与F127即型凝胶相比,F127-NH₂即型凝胶在离体小鼠阴道粘膜上的滞留时间显著延长。在整体水平上,近红外整体动物成像结果显示,与F127即型凝胶相比,F127-NH₂即型凝胶在健康小鼠阴道给药后,制剂局部滞留延长。荧光显微照片显示,以F127-NH₂即型凝胶为载体时,荧光探针在小鼠阴道粘膜上的滞留更长,向粘膜内的渗透更多。对阴道灌洗液的定量分析表明,以F127-NH₂即型凝胶为载体时,醋酸棉酚在小鼠阴道内的滞留显著延长。组织学切片显微照片表明,F127-NH₂即型凝胶及载醋酸棉酚F127-NH₂即型凝胶对阴道粘膜均无显著刺激性,其局部安全性显著优于醋酸棉酚游离药。综上所述,本文以阳离子化修饰策略赋予了F127生物粘附性,载醋酸棉酚F127-NH₂即型凝胶的生物粘附性和缓释效果在体内外均得到了验证。可见F127-NH₂即型凝胶有望为妇科局部用药提供给了一种给药方便、粘附显著、滞留持久、温和安全的环境响应型生物粘附性智能给药新平台。