论文部分内容阅读
背景:近年来越来越多的研究表明,神经炎症和氧化应激在包括术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)和多种进行性神经退行性疾病的病理生理中具有重要作用。研究报道证实对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)具有未被重视的抗炎和抗氧化特性。然而,对于神经炎症和氧化应激诱发的认知功能障碍后遗症,APAP是否具有改善作用还未见报道。所以本研究的目的是探究APAP是否能够对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱发的小鼠认知功能损伤发挥神经保护作用。方法:侧脑室注射LPS建立中枢炎症诱发的认知损伤小鼠模型。小鼠侧脑室注射LPS前30分钟腹腔注射APAP 100 mg/kg,接下来每天给予APAP直至实验结束。术前3天进行连续的Morris水迷宫空间获得性训练,在术后1-3天分别通过空间探索实验和工作记忆实验检测小鼠的认知功能情况。同时,应用病理学和分子生物学的实验方法评估LPS对小鼠认知功能和海马相关的损伤作用,并验证APAP对LPS诱发的认知障碍的改善作用及对海马相关的神经保护作用。结果:在开场实验中,侧脑室注射LPS并不影响小鼠的自发活动行为。在Morris水迷宫实验中,各组小鼠在空间获得性训练中的成绩没有差异,而侧脑室注射LPS使小鼠的学习和工作记忆能力变差,腹腔注射APAP可以改善LPS处理小鼠在水迷宫中的测试成绩。APAP可以抑制LPS侧脑室注射后小鼠海马内促炎细胞因子的聚集和小胶质细胞的激活。此外,APAP还可以增加LPS处理后小鼠海马内抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)的活性,降低脂质过氧化的标志物丙二醛(malondialdehyde, MDA)的水平,调节糖原合成激酶-3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)的活性,增加脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达。通过进一步研究我们发现,APAP可以下调LPS处理后小鼠海马内促凋亡蛋白Bax/Bcl-2的比例,减少神经元细胞的凋亡。结论:我们的实验结果提示,LPS侧脑室注射可通过诱发神经炎症和氧化应激损伤引起小鼠的认知功能障碍,而APAP可以明显改善LPS处理小鼠的认知损伤程度。APAP发挥神经保护作用的机制与其未被重视的抗炎和抗氧化特性有关,并且APAP可能通过调节GSK3β/BDNF信号通路,抑制神经元细胞凋亡途径的激活,减少神经元细胞的凋亡。