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黄芩苷(Baicalin, BC)在结构上属于黄酮类,是从科属唇形科的植物黄芩中提取得到的药理活性成分。黄芩苷在药用中主要有降压、抗焦躁、抑菌杀菌、消除炎症,保护肝脏、利胆等。黄芩苷在临床应用中主要用于治疗肝炎,对急性黄疸型肝炎,急性无黄疸型肝炎以及慢性肝炎都有满意的效果。另外,经过对于黄芩苷的大量研究结果得出结论,黄芩苷对于多种癌细胞都有明显抑制效果,比如肝癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌等。因此,黄芩苷自身作为抗肿瘤药物或者作为抑制肿瘤细胞生长药物的辅助药都有非常广阔的应用前景。然而,由于黄芩苷的亲水性以及亲脂性都比较差,导致在水中溶解度低、溶出速率慢,明显地阻碍了药物吸收。因此,解决黄芩苷在水中难溶和难溶出的问题,可以明显加快黄芩苷的吸收速度、增加吸收程度,从而改善其生物利用度。研究发现,将两种或两种以上表面活性剂材料相互混合后形成混合胶束体系,能够明显提高所包载药物在水溶液中的溶解度和溶出速度。混合胶束体系相较于单一胶束体系显示出更优越的特性,因此近年来得到更广泛的关注和研究。胆酸盐因有良好的生物相容性,在表面活性剂一类中承担了重要的角色,发挥了良好的增溶作用。胆酸盐分子的疏水性骨架作为母体结构,羧基或磺酸基一般作为尾链。羧基或磺酸基在水溶液中发生解离,羧基-COO-或磺酸基-SO3‘裸露出来,疏水性的母体结构和亲水性的尾链使整个分子显示出两亲性。胆酸的羧基与牛磺酸的氨基共价结合,形成牛磺胆酸钠(Sodium taurocholate, ST)。ST作为结合型胆酸盐可用作增溶难溶性药物的表面活性剂材料。另外,普朗尼克P123嵌段共聚物(P123, PEO-b-PPO-b-PEO)对机体无毒、无免疫原反应,与机体有很好的相容性,可作为增溶难溶性药物的候选载体材料之一。由于P123的疏水嵌段比例较高,与其他载体材料合用形成混合胶束体系可期望得到理想的载药量和包封率。本课题选用ST、P123两种载体材料相互混合制备混合胶束包载BC,得到黄芩苷口服混合胶束(BC-loaded ST-P123-MMs),并对BC-loaded ST-P123-MMs体系进行了理化性质的考察及体内外生物活性评价。1.黄芩苷口服混合胶束的制备工艺及处方优化根据实验所用载体材料ST、P123和包载的药物BC的性质,选择薄膜分散法制备BC-loaded ST-P123-MMs。通过单因素筛选考察,选出对载药量和包封率有明显影响的因素,包括：P123加入量X1 (mg)、ST加入量X2(mg)、投药量X3(mg)、水化体积X4(mL)。以载药量、包封率为指标,对每个因素在3个水平进行均匀设计实验,得到最优处方为：X1为100 mg, X2为100 mg, X3为45 mg,X4为4 mL。2.黄芩苷口服混合胶束理化性质的考察结果显示,BC-loaded ST-P123-MMs平均粒径为14.16 nm,表面电位为-10.80mV；透射电镜下BC-loaded ST-P123-MMs具有明显的核壳结构且边缘清晰圆整没有粘连。热重分析、差示量热扫描及X-射线衍射物相分析结果显示：胶束制剂中BC的晶型结构消失,说明药物已被包载在胶束内核中。测定混合胶束的CMC值为6.7*10A-3 g/L。为了模拟口服药物进入机体后的胃肠道环境,选择在人工胃液和人工肠液进行体外释放实验。结果表明：相比于黄芩苷-丙二醇溶液对照组,BC-loaded ST-P123-MMs在两种释放介质中均表现出一定的缓释性,前2个小时,混合胶束组释药小于15%,48小时的累积释药量不到55%。而黄芩苷-丙二醇溶液对照组释放较快,前2个小时,释药达34%,48小时的累积释药量近80%。推测此结果的原因可能是混合胶束将药物包裹进疏水内核中,避免了药物与外界水环境直接接触,释放药物需要一段时间,从而达到缓释效果。3.黄芩苷口服混合胶束的大鼠在体单向灌流肠循环实验利用大鼠在体单向灌流肠循环实验考察了黄芩苷原料药灌流液和BC-loaded ST-P123-MMs灌流液在大鼠肠段的吸收行为。黄芩苷原料药灌流液组在低(27μg/mL)、中(54μg/mL)、高(108μg/mL)三种浓度的吸收速率方程分别为1nXL=lnX0-0.0315t, lnXM=lnX0-0.0301t和lnXH=lnX0-0.0291t,吸收速率常数Ka值为0.0315,0.0301,0.0291。t检验分析结果表明,在27～108μg/mL的浓度范围内,BC在大鼠肠段三组吸收速率常数Ka值差异无统计学意义(P>0.05),呈一级吸收动力学过程。可推断黄芩苷在大鼠小肠段的吸收机制为被动扩散。BC-loaded ST-P123-MMs灌流液在低、中、高三个浓度吸收速率方程为lnXL=lnX0-0.0770t, lnXM=lnX0-0.0906t和lnXH=lnX0-O.0843t,吸收速率常数Ka值分别为0.0770,0.0906,0.0843。经t检验三组Ka值之间差异无统计学意义(P>0.05),说明BC-loaded ST-P123-MMs在大鼠小肠的吸收无显著性差异,混合胶束溶液呈现一级动力学吸收特征。黄芩苷原料药灌流液、BC-loaded ST-P123-MMs灌流液的吸收百分率经t检验结果显示,在27～108μg/mL的浓度范围内的吸收百分率P%有显著性差异(P<0.01),表明BC-loaded ST-P123-MMs组在小肠的吸收明显优于黄芩苷原料药组,混合胶束对黄芩苷在大鼠肠道的吸收有明显的促进作用。BC-loaded ST-P123-MMs显著提高了包载药物在肠道内的吸收。4.黄芩苷口服混合胶束的大鼠体内药物动力学实验在大鼠在体单向灌流肠循环实验的基础上,口服灌胃黄芩苷混悬液、BC-loaded ST-P123-MMs溶液后,测定药物在大鼠体内浓度变化。结果表明,与黄芩苷混悬液组相比较,口服灌胃BC-loaded ST-P123-MMs后,药物峰浓度(Cmax)由8.95μg/mL提高到13.37μg/mL,药时曲线下面积(AUC)由322.51μg/mL*h增加到410.78μg/mL*h,药物在体内达峰时间(Tmax)由1.25 h延长到8h。BC-loaded ST-P123-MMs的吸收特性与黄芩苷混悬液相比,药物动力学参数有显著性差异(P<0.01),血药浓度明显升高,AUC值明显增大,达峰时间明显延长。