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肿瘤和心血管疾病是常见的威胁人类健康的慢性疾病,具有较高的发病率和病死率。虽然近些年随着医疗科技的发展,诊疗水平在不断提高,肿瘤患者的生存期也不断得到了改善,但有研究提示有很多肿瘤患者最后不是因为肿瘤疾病本身死亡,心血管疾病是常见的死亡原因之一,这与肿瘤治疗引起的心肌损害有密切的关系,另外,两者往往具有一些共同危险因素,老年患者更容易同时合并肿瘤及心血管疾病。本文主要围绕肿瘤心脏病学相关危险因素及早期预警模型的探索研究展开讨论。前者主要针对关于唐山开滦队列人群的大数据进行流行病学统计分析,筛查肿瘤与动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）的相关危险因素。此外,本研究关于血脂包括总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）及非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C）对ASCVD及肿瘤的影响进行了详细的探讨;后者即利用人源诱导多能干细胞来源的心肌细胞（induced pluripotent stem cell derived cardiomyocyte,i PSC-CM）进行体外评估化疗药物引起的心肌毒性。1.肿瘤与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关危险因素分析高血压、高血糖、高血脂、吸烟、饮酒、缺乏体育锻炼等在心血管疾病及肿瘤的发生中具有重要的影响,本研究首先利用唐山开滦队列人群的大数据进行流行病学统计分析,筛选了肿瘤与ASCVD相关危险因素。研究发现,年龄、吸烟及高水平的C反应蛋白（c-reactive protein,CRP）是ASCVD及肿瘤共同的危险因素;对于性别,男性更容易发生ASCVD,女性更容易发生肿瘤;适量饮酒（偶尔）对ASCVD及肿瘤均有益;血压、糖尿病是ASCVD的危险因素,但对总体肿瘤的发生没有影响,其中,高血压可能与肾癌的发生有密切的关系;TC与ASCVD的发生呈正相关,但与总体肿瘤的发生呈负相关;体重指数（body mass index,BMI）与ASCVD的发生呈正相关,但与总体肿瘤的发生没有关系。血脂异常包括高水平TC、LDL-C及non-HDL-C均与ASCVD的发生有关,但其在肿瘤中的作用仍有争议。本研究采用前瞻性队列研究方法,入选参加2006-2007年开滦集团职工健康体检的男性职工81110人,排除既往心血管疾病或肿瘤病史、相关血脂指标缺失和服用降脂药者,最终以68769人为研究对象,随访至2014年12月31日,终点事件为心血管疾病、肿瘤或死亡。统计采用多因素Cox回归分析血脂指标与ASCVD、肿瘤发生的关系,包括危险比（hazard ratio,HR）及95%可信区间（confidence interval,CI）。校正因素包括年龄、吸烟、饮酒、体育锻炼、高血压、糖尿病及BMI。经过近8年的随访,ASCVD发生有2916人（4.2%）,肿瘤发生有1884人（2.7%）。与第1分位组比较,第4分位的TC、LDL-C和non-HDL-C均增加ASCVD的发生风险,HR值分别为1.53（1.37-1.70）、HR 1.16（1.05-1.28）和1.55（1.39-1.72）;然而,第4分位的TC、LDL-C和non-HDL-C均降低肿瘤的发生风险,HR值分别为0.84（0.74-0.95）、0.82（0.72-0.93）和0.80（0.70-0.90）。考虑到肿瘤的前临床状态对血脂的影响,在排除前4年诊断肿瘤的患者后,TC、LDL-C、non-HDL-C与肿瘤的负相关系仍存在（HR值分别为0.79、0.81、0.77）。同时,研究发现高水平的TC和non-HDL-C主要与肝癌（HR值分别为0.26和0.27）和胃癌（HR值分别为0.63和0.53）的发生成负相关,在排除前4年诊断肿瘤的患者后,TC仅与肝癌的发生成负相关（HR,0.39）,与胃癌的发生没有关系,non-HDL-C仍与肝癌及胃癌的发生成负相关（HR值分别为0.37和0.41）。因此,高水平的TC,LDL-C,non-HDL-C增加ASCVD的发生风险。但TC,LDL-C,non-HDL-C与整体肿瘤及部分肿瘤的发生呈负相关,不排除低水平的TC,LDL-C,non-HDL-C可能增加肿瘤的发生风险。2.利用人源诱导多能干细胞来源的心肌细胞（i PSC-CM）进行体外评估化疗药物引起的心肌毒性蒽环类药物如阿霉素,广泛用于治疗各种肿瘤,抗肿瘤作用较显著。但在肿瘤治疗过程中,阿霉素可引起心血管毒性等不良反应,常常限制其在临床上的应用。蒽环类药物相关心脏毒性根据其发病时间可以分为急性期、早期及晚期。急性期心脏毒性作用往往是在用药后立刻出现,可表现为急性期的心电图改变如各种类型的心律失常和急性期的心功能障碍,但急性期的心脏毒性往往是可逆的;早期心脏毒性一般发生在用药后的数月至一年内;迟发性心脏毒性一般发生在使用蒽环类药物数年至数十年,出现心功能进行性下降,最后导致心力衰竭。蒽环类药物引起的心脏毒性对肿瘤患者的生存造成巨大的影响,甚至是其主要的死亡原因,因此,了解其潜在的发病机制、筛选心血管保护药物进行预防尤为重要。本研究利用4例健康人的i PSC-CM建立阿霉素引起的心肌损伤模型,同时进行药物筛选,筛选出能够降低阿霉素引起心肌损伤的心血管保护药物。利用免疫荧光评价不同浓度阿霉素对心肌细胞DNA的损伤以及细胞骨架的损伤,结果提示阿霉素对i PSC-CM的损伤呈浓度依赖型。0.1u M阿霉素虽然对心肌细胞的肌丝排列没有明显的影响,但可以使γ–H2AX表达明显升高。利用Cardio Excyte 96（CE96）评估不同浓度阿霉素对4例健康人的i PSC-CM的细胞活力、收缩频率以及收缩振幅的影响,结果表明中浓度和高浓度的阿霉素可以明显降低心肌细胞的细胞活性和收缩振幅,而阿霉素对收缩频率的影响在不同个体来源的心肌细胞有所差别。膜片钳结果提示,阿霉素可使部分个体的i PSC-CM动作电位时程延长,这可以解释为什么临床上有的患者应用阿霉素会出现QT间期延长。利用流式细胞术检测膜联蛋V和碘化丙啶（propidium iodide,PI）进行凋亡和坏死的评估,结果提示中浓度和高浓度的阿霉素明显诱导细胞凋亡和细胞坏死。利用乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）细胞毒性试剂盒进行细胞损伤的评价,可以看出阿霉素对心肌细胞的毒性影响呈现剂量依赖性,同时利用LDH细胞毒性检测试验筛选出能够减轻阿霉素相关心肌毒性的心血管药物,包括曲美他嗪、卡维地洛、阿替洛尔、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker,ARB）,结果提示卡维地洛和阿替洛尔可以减轻阿霉素引起的心肌损伤。此外,右丙亚胺可以减轻阿霉素引起的细胞活性及收缩振幅降低,但对阿霉素引起的频率改变没有影响。因此,i PSC-CM可能成为早期预警肿瘤药物导致心肌毒性的研究工具,同时也可能作为一个药物筛选模型的备选方案。