第一部分辛伐他汀心肌保护作用的新机制——对心肌细胞钠氢交换的抑制作用目的：他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂)的紧急应用可以迅速减轻动物模型中暂时性脑缺血造成的损伤和心肌缺血再灌注损伤。但目前机制未明。本课题用培养的新生SD乳鼠心肌细胞，来证实以下假说：他汀类药物对心肌急性氧化损伤的保护，其中一条重要通路是通过抑制心肌细胞的钠氢交换来实现。 方法：用可标记PH值的荧光探针SNARF-1和可标记Ca2+的荧光探针FLOW-3/AM同时负载心肌细胞30min，上激光共聚焦显微镜(confocalmicroscope)操作，检测细胞内荧光信号的变化：先加22mmol/LH2O2对心肌细胞造成氧化损伤，然后分别加入辛伐他汀(SIM，50nmol/L)和选择性钠氢交换抑制剂5-(N-Ethyl-N-isopropyl)amiloride(EIPA，10umol/L)。激光共聚焦显微镜分析成像系统根据SNARF-1和FLOW-3/AM被激发出的分别代表PH值(红色荧光)和Ca2+(绿色荧光)的荧光强度，同步绘出pHi(细胞内PH值)和[Ca2+]i(细胞内Ca2+).变化的趋势图。 结果：辛伐他汀(SIM)明显逆转H2O2引起的pHi和[Ca2+]i上升：30秒内使pHi和[Ca2+]i.分别下降8％和16％；最多可使之分别下降12％和19％。心肌细胞事先用辛伐他汀(SIM)孵育，可明显减少H2O2引起的pHi和[Ca2+]i.上升：SIM孵育过的心肌细胞，pHi和[Ca2+]i.最高分别上升15％和30％；未由SIM孵育过的心肌细胞，pHi和[Ca2+]i.最高分别上升19％和53％。以上作用均与选择性钠氢交换抑制剂EIPA引起的作用相似。 结论：辛伐他汀能通过影响心肌细胞内的钠氢交换快速起效，使细胞内pH值下降，抑制钙超载，从而对心肌的氧化损伤起急性保护功能。 第二部分辛伐他汀抑制小鼠糖尿病性心肌肥厚目的：糖尿病常并发心血管疾病，尤其是通过心肌肥厚等一系列病理过程最终导致的心力衰竭最常见。糖尿病诱导心肌病的具体机制目前尚不完全清楚。本研究拟用链脲霉素(Streptozotocin，STZ)诱导的糖尿病小鼠模型，探讨辛伐他汀抑制或逆转糖尿病诱导小鼠心肌肥厚—心力衰竭的病理过程。 方法：用8-12周龄的C57/B6小鼠(18-22g)，腹腔注射STZ诱导1型糖尿病小鼠模型。按实验和对照，成模时间，加用药物治疗的原则分两大组：第一大组：成模后4周组(DM-4)，同龄正常对照组(N-4)，同龄辛伐他汀组(SIM-4，即成模后的DM通过饮水服SIM200mg·kg-1·d-14周组)。第二大组：成模后8周组(DM-8)，同龄正常对照组(N-8)，同龄辛伐他汀组(SIM-8，即成模后的DM通过饮水服SIM200mg·kg-1·d-18周组)。心肌肥厚证据用心肌肥厚指数(心脏重量/体重)和形态学上的病理切片HE染色来反映。 结果：腹腔注射STZ诱导小鼠血糖升高。服用SIM的两大组DM小鼠(4W与8W)与同龄未服用SIM的DM小鼠比较，体重无统计学差异，各时期的血糖值也无统计学差异。(P＞0.05)。成模后4W组的DM小鼠，心肌肥厚指标HW/BW(g/g)与同龄正常小鼠相比无统计学差异，与服用SIM的同龄DM小鼠相比无统计学差异(P＞0.05)；心肌组织切片HE染色可见此三者病理上无明显变化。成模后8W组的DM小鼠，HW/BW与同龄正常小鼠相比提高28％(P＜0.05)，切片HW染色可见心肌细胞肥大；服用SIM的同龄DM小鼠HW/BW与未服用SIM的DM鼠相比HW/BW降低10％(P＜0.05)，切片HE染色可见心肌细胞肥大不明显。 结论：糖尿病诱导心肌病的发生，使心肌产生肥厚。辛伐他汀可以有效的抑制和逆转这一病理过程，这一作用并非通过影响糖尿病小鼠体重变化或降低其血糖值来实现。这些结果提示辛伐他汀治疗可能是改善糖尿病人心肌病的一个有效途径。 第三部分阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心肌病变的影响目的：高血压极易引发心肌肥厚，心力衰竭。但具体机制目前尚不完全清楚。本课题用自发性高血压(SHR)大鼠，来证实下面的假说：高血压引发心血管系统氧化应激增强，导致心肌组织炎症增强，细胞因子TNF-α(Tumornecrosisfactor-α，肿瘤坏死因子)等产生增多，是高血压诱导的心肌肥厚—心力衰竭病理过程中重要的病理机制。而他汀类药物正是通过抑制这一通路而实现对高血压引发心肌病变的逆转。 方法：10周龄雄性SHR和WKY按实验和对照，加用不同药物治疗的原则分为3组：正常对照组(WKY)，实验对照组(SHR)，阿托伐他汀钙组(SHR-A，SHR服阿托伐他汀钙50mg·kg-1·d-1)。饲养16周。实验开始和结束时各测量一次鼠尾收缩压(SBP)。实验16周后所有大鼠用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，由右颈总动脉插管测量左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室压力上升和下降最大速度(+dp/dtmax，-dp/dtmax)、心率(HR)及等容舒张期室内压下降的时间常数(T)。测量左心室湿重(LVW)与体重(BW)的比值即左心室心肌肥厚指数(leftventriclemassindex，LVMI)。 取出的心肌组织分别用Apocynin(NADPH氧化酶选择性抑制剂)，Allopurinol(黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂)，Tempol(SOD同类物)，Chelerythrine(蛋白激酶C的抑制剂)孵育4h。制成匀浆。用Brandford方法测定组织匀浆上清液中的总蛋白含量，用ELISA方法(晶美试剂盒)检测组织匀浆上清液中肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor-α，TNF-α)含量。 结果：1.实验开始时，三组SHR鼠尾SBP均较WKY明显升高。实验结束时，WKY组SBP无统计学意义升高，SHR组SBP出现了明显上升(165.73±20.51mmHgvs196.11±25.46mmHg，P=0.003)。他汀治疗组实验前后SBP无统计学差异改变。但实验结束时他汀治疗组(SHR-A)SBP分别较SHR低17.11mmHg和17.02mmHg。 2.实验结束时，代表左室肥厚的指标LVMI在SHR组较WKY组明显升高(3.31±0.23mg/gvs2.26±0.21mg/g，P＜0.001)，他汀治疗组的LVMI与SHR组比较有明显下降(P＜0.05)。 3.经他汀类药物治疗后，左室等容舒张期室内压下降的时间常数(T)较SHR组显著降低(1.02±0.04ms，1.01±0.09msvs2.38±0.59ms，P＜0.05)。 4.经各种氧化酶抑制剂孵育后，各组心肌组织之中TNF-α浓度比较：WKY组与SHR组以及SHR-A组，其心肌组织匀浆上清之中的TNF-α经统计无显著差异，P＞0.05。SHR中不作处理组，Apocynin处理组，Allopurinol处理组，Tempol处理组，Chelerythrine处理组之间，其心肌组织匀浆上清之中的TNF-α经统计无显著差异，P＞0.05。 结论：在高血压诱导的心肌肥厚—心力衰竭病理过程中，他汀类药物有助于抑制SHR左室肥厚，改善SHR左心室舒张功能，但对血压影响不明显。应用各种氧化酶抑制剂未见使炎症因子TNF-α产生明显下降。应用阿伐他汀亦未见使TNF-α产生明显变化。