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背景：缺血性心律失常是临床上常见的导致患者死亡的原因之一。我们的前期研究认为,新型可溶性环氧化物水解酶抑制剂(soluble epoxide hydrolase inhibitor, sEHi) t-AUCB (trans-4-[4-(3-adamantan-1-yl-ureido)-cyclohexyloxy]-benzoic acid)具有抗缺血性心律失常作用。但其具体作用机制并不清楚。有研究报道,微小RNA-1(microRNA-1, miR-1)可能作用于KCNJ2、GJA1等基因,并降低其所编码的K+通道亚单位Kir2.1和缝隙连接蛋白43(connexin43, Cx43)的表达,从而起到抗心律失常作用。我们的前期工作发现,t-AUCB能够降低心肌梗死后缺血区心肌miR-1的表达。由此推测,t-AUCB的抗心律失常作用可能与调节缺血心肌中miR-1导致KCNJ2、GJA1等靶基因及其所编码的Kir2.1、Cx43蛋白的表达有关。目的：探讨t-AUCB的抗缺血性心律失常机制,明确其与调节miR-1及KCNJ2、GJA1靶基因与Cx43、Kir2.1等蛋白的关系。方法：给予8周雄性昆明小鼠饮用水中加入终浓度为0.2、1、5mg/L的sEHi t-AUCB7天或者仅喂以饮用水7天作为空白对照组,建立心肌梗死模型或进行假手术。24小时后处死小鼠并取出心脏。对心脏进行HE染色观察心梗形成情况。并对缺血区心肌组织用Real-time PCR检测miR-1、KCNJ2、GJA1mRNA的表达情况,进行Western-blot检测Kir2.1、Cx43蛋白的表达。给予8周雄性昆明小鼠喂以5mg/L t-AUCB7天,建立心梗模型或进行假手术后以miR-1过表达转染试剂micrONTM mmu-miR-la-3p agomir或阴性对照物micrONTM mmu-miR-1a-3p agomir negative control进行尾静脉注射。24小时后取出小鼠心脏,对心脏进行HE染色,并对缺血区心肌组织进行Real-time PCR和Western-blot检测上述基因与蛋白的表达情况。结果：1、饮用水+MI组的miR-1水平较饮用水+sham组明显升高,而KCNJ2、GJA1mRNA及所编码的Kir2.1、Cx43蛋白表达明显降低,与饮用水+sham组相比有统计学意义(all P<0.05);2、t-AUCB能够浓度依赖性地降低缺血心肌中的miR-1水平,并升高KCNJ2、GJA1mRNA及所编码的Kir2.1、Cx43蛋白的表达(a1l P<0.05)；4、尾静脉注射miR-1过表达试剂micrONTM mmu-miR-1a-3p agomir,能够使小鼠心梗后缺血区心肌中的miR-1水平进一步上调,而其靶基因KCNJ2、GJA1mRNA及所编码的Kir2.1、Cx43蛋白表达明显下调,5mg/L t-AUCB能够拮抗micrONTM mmu-miR-1a-3p agomir的上述作用(all P<0.05)结论：t-AUCB具有抗缺血性心律失常的作用,其机制可能是通过下调缺血心肌中的miR-1,并进一步上调KCNJ2、GJA1mRNA及所编码的Kir2.1、Cx43蛋白表达来实现的。图9幅,表2个,参考文献42篇。