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经皮给药系统中,促渗剂(Chemical Permeation Enhancers,CPEs)是能加速药物通过皮肤的渗透而不会引起皮肤的严重刺激和损害的物质,在经皮给药制剂中加入CPEs是用来克服皮肤屏障特性最常见和最方便的方法。离子液体(Ionic Liquids,ILs)是由相差较大的不对称有机阳离子和阴离子组成,并在高温下呈液态的熔融盐。可以通过改变其阴离子/阳离子的组合或引入特定的官能团来合成具有特定化学和物理性质的化合物。研究表明,咪唑类离子液体对药物具有良好的经皮促渗作用,但仍具有较强的抗生物降解性和诱导皮肤刺激性,安全性问题制约了其在经皮药物传递系统中的进一步开发和应用。值得注意的是,氨基酸酯衍生物已被证明具有增强皮肤渗透性的能力及良好的生物相容性和低刺激性。为了开发安全、有效的促渗剂,本论文结合离子液体的结构可设计性和氨基酸酯的生物降解性及共有的促渗活性,设计合成了新型氨基酸酯类离子液体(Amino Acid Esters-Ionic Liquids,AAE-ILs),并对该类离子液体的经皮促渗作用和促渗机制进行了系统的研究。我们首先使用亲脂性药物氢化可的松(Hydrocortisone,HC)和亲水性药物5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)作为模型药物,考察了15种氨基酸甲酯盐酸盐(Methyl Amino Acid Ester Hydrochlorides,[AAC1]Cls)的经皮促渗作用,对其活性进行了评估与筛选。其中,挑选出三个促渗活性最好的[AAC1]Cls,参考氨基酸酯和离子液体的构效关系,对其进行结构修饰。选择不同长度的直碳链修饰其酯基,新得的AAE-ILs均能显著增加对两种模型药物的渗透。针对AAE-ILs,经过体外经皮渗透实验研究其对不同性质药物的促透规律,并通过激光扫描共聚焦显微镜(Confocal Laser Scanning Microscope,CLSM)分析AAE-ILs对皮肤屏障功能的调节作用,再通过傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(Attenuated Total Reflection Flourier transformed Infrared Spectroscopy,ATR-FTIR),固体核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR),扫描电子显微镜法SEM(Scanning Electron Microscope,SEM)和透射电子显微镜法TEM(Transmission electron Microscope,TEM)进一步研究其渗透机理,最后通过细胞毒性和病理切片试验和经皮失水率(Trans Epidermal Water Loss,TEWL)实验考察其刺激性、生物相容性及对皮肤屏障功能的影响特性。本文的主要研究内容及结果包括:1、对氨基酸甲酯离子液体的促渗活性评价及筛选:使用亲水性药物5-FU和亲脂性药物HC作为模型药物,通过Franz扩散池实验,以药物的累积透过量Q12h、稳态流量Flux、扩散系数Pm以及促渗比ER为评价指标,对15种氨基酸酯离子液体其经皮促渗活性展开了考察。对于亲水性药物5-FU,L-亮氨酸甲酯盐酸盐(L-leucine methyl ester hydrochloride,[L-Leu C1]Cl),甘氨酸甲酯盐酸盐(glycine methyl ester hydrochloride,[Gly C1]Cl),L-脯氨酸甲酯盐酸盐(L-proline methyl ester hydrochloride,[L-Pro C1]Cl)和L-苏氨酸甲酯盐酸盐(L-threonine methyl ester hydrochloride,[L-Thr C1]Cl)提供了相对更高的促渗作用,并且ER值分别为2.74、2.18、2.08和2.03。与实验组商业化的促渗剂相比具有更好的促渗作用。对于亲脂性药物HC,与对照组相比,仅[Gly C1]Cl,[L-Leu C1]Cl促渗活性略强于对照组。基于此筛选出了[L-Leu C1]Cl,[Gly C1]Cl和[L-Pro C1]Cl对2种药物均有促渗作用的3个[AAC1]Cls,且与其他[AAEC1]Cls相比经皮促渗效果出众,并且优于Azone~?、Tween20、Transcutol~?商业化促渗剂。2、新型氨基酸酯离子液体的合成及表征:参考离子液体和氨基酸酯衍生物的构效关系。成功设计并合成了6种氨基酸脂类离子液体。包括L-亮氨酸辛酯盐酸盐([L-Leu C8]Cl),L-亮氨酸十二烷基酯盐酸盐[L-Leu C12]Cl,甘氨酸辛酯盐酸盐[Gly C8]Cl,甘氨酸十二烷基酯盐酸盐[Gly C12]Cl,L-脯氨酸辛酯盐酸盐[L-Pro C8]Cl和L-脯氨酸十二烷基酯盐酸盐[L-Pro C12]Cl。合成反应以甘氨酸、L-亮氨酸、L-脯氨酸以及碳链长度分别为8和12的饱和直链脂肪醇为起始原料,一共两步反应。第一步酯化反应,第二步酸化反应。该反应纯化方便,易得到纯品,且产率几乎都在70%以上。最终产物通过NMR、FTIR对其结构进行了表征。所有产物熔点都在65℃以下,符合离子液体条件。3、新型氨基酸酯离子液体的促渗作用评价:通过离体Franz扩散池实验进一步研究6种新型离子液体([AAE]Cls)的经皮促渗作用及其分子结构与促渗活性的关联,通过比较氨基酸酯离子液体在母核、阴离子相同的情况下,酯链碳长度分别为1,8,12时,对两种模型药物促渗活性的变化情况以及对皮肤屏障的影响。研究结果表明,[AAE]Cls可促进模型药物5-FU、HC的经皮吸收。只是当作用于5-FU时更明显,对HC的影响不是特别大。另外,离子液体的疏水链的长度对其促透作用有显著影响,[AAE]Cls对俩模型药物的促渗作用随着酯碳链长度增加而增加。促渗活性遵循以下规律:[AAEC12]Cl>[AAEC8]Cl>[AAEC1]Cl。4、新型氨基酸酯离子液体的促渗机理研究:从[AAE]Cls中挑选出2个促渗活性较好[AAE]Cls,研究其促渗机制及在不同浓度、作用时间下对皮肤的作用影响变化。当[L-Pro C12]Cl和[L-Leu C12]Cl作用于皮肤后,由CLSM实验得知能显著增加荧光素钠和尼罗红的的渗透深度和强度。由ATR-FTIR和固体NMR实验证明了能导致使角质层脂的脂质流化以及使角蛋白构象发生改变。通过SEM、TEM实验证明,能使皮肤角质层表面出现皱褶变的粗糙,脂质层之间彼此分离,对角质层中脂质具有提取和流化作用,从而调节皮肤通透性达到促渗效果。[AAE]Cls具有时间和浓度依赖性。总而言之,[AAE]Cls成功的结合了氨基酸酯和离子液体的优点,主要通过脂质流化和脂质提取以及小部分作用于角质细胞,从而发挥促渗作用。5、新型氨基酸酯离子液体的安全性评价:通过细胞毒性实验和组织病理学实验可知,[L-Pro C12]C1和[L-Leu C12]Cl在使用浓度及不同处理时间下对细胞毒性较低,对正常皮肤无刺激性且生物相容性良好。此外,皮肤屏障性能考察实验说明[AAE]Cls以可逆方式调节角质层屏障。本文使用5-FU和HC作为模型药物,筛选了可提高皮肤渗透性的新型[AAEC1]Cls,对其进行了结构修饰并对促渗机制进行了初步研究。证明了这些[AAE]Cls能显著提高皮肤渗透特性以及具有良好的生物相容性,可用于经皮给药系统中,并有助于制药行业离子液体的进一步开发和利用,达到了预期目的。