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背景阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是发生于老年和老年前期的一种慢性神经精神退行性疾病,是最常见的痴呆类型,占所有痴呆类型的60%到80%。随着世界老年人人口的增长,预计到2050年全球65岁以老年人将增加三倍,阿尔茨海默病患者的数量将增加一倍。AD的病因和发病机制尚不清楚,目前研究领域的假说有β-淀粉样蛋白学说、tau蛋白学说、胆碱能学说、炎症因子学说、信号转导学说、胆碱能学说、炎症因子学说、高胆固醇学说、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导学说等等。由于没有一种机制能够完全解释AD的发生和发展,目前仍然缺乏有效的治疗方法且之前多项相关的临床药物试验都以失败告终,对于AD的研究已经逐渐转向了临床前期的干预和预防。一些回顾性横断面研究表明他汀类药物减少AD的患病风险高达70%。HMGCR是脑内胆固醇合成的限速酶,是他汀类药物的作用位点。Rs3846662可以通过对结合位点结构的改变从而调节HMGCR exon 13的跳读。最小等位基因A与Δ13 HMGCR m RNA的数量和占比增加相关,而Δ13 HMGCR m RNA的活性往往较低或丧失,且Δ13 HMGCR m RNA的比例增多可能与他汀在AD中的疗效不佳有关。近期有研究表明HMGCR内含子13 SNP的Rs3846662 A等位基因可以明显推迟LOAD的发病年龄,且减少轻度认知功能减退向AD的转化。目的为了探讨在北方汉族人群中,与胆固醇代谢相关的HMGCR基因的单核苷酸多态性(SNP)是否与迟发性阿尔茨海默病(LOAD)相关。方法本研究为一项大规模病例对照研究。选取2334例性别和年龄匹配的北方汉族人(其中病例组984例,对照组1350例)作为研究对象,对HMGCR rs3846662单核苷酸多态性进行研究。应用聚合酶连反应-连接酶测定反应(PCR-LDR)技术,对位于内含子13的rs3846662候选位点进行基因分析。应用student-t检验、卡方检验(chi-square test)对受试者一般特征及基因型和等位基因进行比较,进而在在校正性别、年龄和APOEε4等位基因后,使用Logistic回归进一步分析rs3846662与AD发病风险的关系。最后根据APOEε4携带状态进行分层分析,进一步探讨rs3846662与AD的发病风险以及他汀类的治疗作用之间的关系。结果总体样本中,病例组和对照组HMGCR单核苷酸多态性位点rs3846662的基因型频率分布差异有统计学意义(P=0.003),而rs3846662的等位基因在两组间的分布无统计学差异(P=0.614)。在校正了性别、年龄和APOEε4等混杂因素后,只有在显性模型中,rs3846662可显著降低AD的发病风险。(OR=0.796,P=0.02,95%CI=[0.657,0.965])。进一步依据APOEε4携带状态进行分层分析,结果显示最小等位基因A只在APOEε4非携带者具有保护作用(OR=0.735,P=0.005,95%CI=[0.593,0.912])。结论在我国北方汉族人群中,HMGCR基因rs3846662的最小等位基因A能显著减低阿尔茨海默病的患病风险。HMGCR基因多态性可能对于他汀类药物治疗AD的疗效具有关键作用。对于他汀类药物治疗AD,可能需要在发病前特定的时间段内进行。