论文部分内容阅读
有机氯农药（organochlorine pestidides,OCPs）是一种持久性有机污染物,主要由六氯环己烷（Hexachlorocyolohexane,HCH）和二氯二苯基乙烷（1,1,1-trichloro-2,2-bis（p-chlorophenyl）ethane,DDT）组成。尽管OCPs在我国已经被禁止生产和使用,但是由于其抗降解能力强,可在环境中持久存在,因此仍可在多种环境和生物介质中检出OCPs。OCPs具有亲脂性和生物蓄积性,可以通过食物链进入人体并蓄积在人体脂肪内。此外,OCPs还可以通过胎盘屏障,使人类在生命早期就暴露于OCPs。流行病学研究表明,在胎儿或幼儿期暴露于OCPs可能会导致长期的健康影响,包括免疫和生殖系统的损伤、对癌症的易感性增加以及成年期常见的各种慢性疾病。孕妇作为敏感人群,其孕期OCPs暴露水平及其影响因素值得关注。端粒是特异性结合蛋白与真核细胞染色体末端TTAGGG六碱基重复序列串联组成的复合体,具有保护基因组稳定性的功能。由于细胞分裂和氧化应激过程中的末端复制问题,端粒的长度会随着年龄的增长逐渐缩短,当缩短到一定临界值时,细胞会发生衰老或者死亡。因此,端粒的长度可以决定细胞的寿命。许多流行病学研究发现,端粒长度的缩短与慢性病和死亡风险的增加有关。研究发现,成人端粒长度主要由初始端粒长度和及其磨损速率所决定,并且相比于成年期,生命早期端粒长度缩短的速率更快。初始端粒长度不仅与遗传因素有关,还会受到孕期各种环境因素的影响。而新生儿的端粒长度会与其生命后期的健康或疾病的发生有关。因此,生命早期的端粒长度可以作为成年期健康寿命和疾病易感性的生物学指标。然而关于OCPs和端粒长度之间的研究通常都局限于成人,而关于孕期OCPs对新生儿端粒长度影响的研究非常有限。基于以上背景,本研究依托于前瞻性出生队列,分析新生儿脐血OCPs暴露水平及其影响因素,并进一步阐明孕期OCPs暴露与新生儿脐血端粒长度之间的关联性。第一部分孕期有机氯农药的暴露水平及其影响因素目的:本研究旨在分析孕妇孕期OCPs暴露水平及其影响因素。方法:本研究选取来自武汉市出生队列招募的1035对母婴作为研究对象。采集新生儿脐带血样本,通过液-液萃取结合气相色谱-串联质谱（Gas chromatography-tandem mass spectrometry,GC-MS/MS）方法测量脐带血中的九种OCPs浓度,包括α-六氯环己烷（α-Hexachlorocyolohexane,α-HCH）、β-六氯环己烷（β-Hexachlorocyolohexane,β-HCH）、γ-六氯环己烷（γ-Hexachlorocyolohexane,γ-HCH）、二氯二苯基二氯乙烷（1,1,1-tichloro-2,2-bis（p-chlorophenyl）ethane,p,p′-DDD/o,p′-DDD）、二氯二苯基二氯乙烯（1,1-dichloro-2,2-bis（p-chlorophenyl）ethane,p,p′-DDE/o,p′-DDE）、二氯二苯基乙烷（1,1-dichloro-2,2-bis（p-chlorophenyl）ethylene,p,p′-DDT/o,p′-DDT）,用血清总脂对测定的血清中OCPs的含量进行校正。评价各OCPs之间的相关性,采用广义线性模型（general linear regression model）分析孕期OCPs暴露水平的可能影响因素,包括孕妇年龄、孕前BMI、母亲文化程度、产次、家庭年均收入、孕期被动吸烟、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病以及婴儿性别。结果:所有种类OCPs的检出率在14.1%-100.0%之间,其中p,p′-DDE、β-HCH、α-HCH、γ-HCH、p,p′-DDD、p,p′-DDT的检出率和中位数浓度均较高,其检出率分别为100.0%、99.8%、83.1%、80.5%、60.0%、51.9%,中位数浓度分别为33.90 ng/g、8.67 ng/g、0.22 ng/g、0.33 ng/g、0.12 ng/g、0.15 ng/g。六种主要OCPs之间呈较弱的正相关（rs=0.13-0.52,P＜0.01）。α-HCH、β-HCH、γ-HCH、p,p′-DDD、p,p′-DDE和p,p′-DDT之间均存在正相关（P＜0.01）。脐血中OCPs浓度与孕妇年龄、孕前BMI、母亲文化程度、产次、孕期被动吸烟以及婴儿性别呈显著相关,不同种类OCPs的影响因素也存在差异。结论:武汉市孕妇广泛暴露于OCPs,尤其是β-HCH和p,p′-DDE。孕妇年龄、孕前BMI、文化程度、产次、孕期被动吸烟以及婴儿性别可能影响孕期OCPs浓度水平。第二部分孕期有机氯农药暴露与新生儿脐血端粒长度的关联研究目的:本研究旨在探讨孕期OCPs暴露浓度与新生儿脐血端粒长度之间关联。方法:本部分采用横断面设计,基于第一部分已检测OCPs的168人,采用定量PCR的方法来测定新生儿脐血中白细胞的相对端粒长度。采用广义线性回归模型将log2转换后的六种主要OCPs（α-HCH、β-HCH、γ-HCH、p,p’-DDD、p,p’-DDE）与脐带血白细胞相对端粒长度进行关联分析,调整可能混杂因素。采用分层分析的方法,分析婴儿性别（男,女）、孕妇年龄（＜25、25-30、≥30岁）和孕前BMI（偏瘦、正常、超重）对孕期OCPs暴露水平与新生儿脐血端粒长度之间关联的影响。结果:（1）在校正混杂因素后,脐血γ-HCH浓度每增加2倍,脐血端粒长度缩短0.024（95%CI:-0.041,-0.007）,未观察到其他OCPs与新生儿脐血端粒长度具有显著关联。（2）性别分层分析结果显示,在男婴中,孕期γ-HCH浓度每增加两倍,脐带血端粒长度缩短0.042（95%CI:-0.070,0.014）。在女婴中,孕期α-HCH、p,p′-DDD和p,p′-DDT浓度每增加2倍,新生儿脐血端粒长度分别增加0.018（95%CI:0.002,0.035）、0.017（95%CI:0.002,0.032）、0.031（95%CI:0.015,0.047）。（3）孕妇年龄分层分析结果显示,＜25岁的孕妇孕期α-HCH、p,p′-DDD和p,p′-DDE浓度每增加2倍,脐带血端粒长度分别缩短0.025（95%CI:-0.040,-0.011）、0.053（95%CI:-0.096,-0.010）、0.384（95%CI:-0.701,-0.067）。25-30岁的孕妇孕期γ-HCH浓度每增加2倍,脐带血端粒长度缩短0.025（95%CI:-0.047,-0.003）。（4）孕前BMI分层分析结果显示,在孕前BMI正常组中（18.5≦BMI＜24kg/m2）组中,母亲孕期γ-HCH浓度每增加2倍,脐带血端粒长度缩短0.027（95%CI:-0.049,-0.006）。在孕前BMI超重组中（BMI≥24kg/m2）组中,母亲孕期β-HCH和p,p′-DDT浓度每增加2倍,脐带血端粒长度分别缩短0.111（95%CI:-0.203,-0.018）、0.036（95%CI:-0.049,-0.023）。结论:孕期OCPs浓度与新生儿端粒长度之间存在关联,该关联可能受婴儿性别、孕妇年龄及孕前BMI的影响。OCPs暴露对人体健康的长远危害是否是通过影响新生儿端粒长度所产生的还需要未来研究来证实。