法莫替丁(famotidine, Fam)为第3代H2受体拮抗剂,具有与H2受体结合选择性强、作用强的特点。临床上常用于治疗消化性溃疡,与同类药物西咪替丁和雷尼替丁相比,其作用效果分别是20倍和7.5倍。现已上市的剂型有片剂、口腔崩解片、口服混悬液、注射剂、散剂,以及与布洛芬的复方片剂。临床应用中存在的问题是,药物在胃内滞留时间短,胃壁细胞内蓄积量低,半衰期短、血药浓度波动大、药物的疗效不能充分发挥。由于法莫替丁是用于治疗胃部疾病且在胃内发挥疗效的药物,因此,临床上迫切需要能使法莫替丁在胃内滞留时间更长的制剂。本文使用胃黏附技术通过制备胃黏附微球,使药物能在胃中维持较长的作用时间,具有较好的应用前景。本文的主要工作是：(1)对法莫替丁的主要理化性质进行了测定,建立了胃黏附微球的质量评价方法；(2)采用乳化-溶剂蒸发法制备了法莫替丁胃黏附微球；(3)对黏附微球的黏附性能进行了研究；(4)在家兔体内进行了药动学实验,求得主要药动学参数,通过比较体外释放度和体内吸收的结果,对黏附微球的体内外相关性进行了评价。本文的主要研究方法是：(1)通过溶解度、油水分配系数的测定实验对法莫替丁的理化性质进行了探索；(2)通过建立线性关系、精密度试验、稳定性试验、回收率实验等,建立了含量测定和释放度测定方法；(3)通过单因素考察和正交实验设计实验,对黏附微球的处方进行了筛选与优化,并确立了最优的工艺与处方。(4)通过对同一释放曲线的不同数学模型(如零级、一级、Higuchi、Peppas)拟合,对微球的内在释放本质进行了探讨；(5)通过显微镜对微球表面形貌以及在介质中的表面形态进行了观察,还测定了粒度与粒度分布、圆整度、堆密度、休止角等理化指标,为微球的表观特征进行了表征；(6)采用固相萃取技术和外标法,通过高效液相色谱建立了药物血药浓度分析方法；采用两制剂两周期交叉实验设计方案在家兔体内进行了药动学实验,利用DAS2.0软件求出了主要药动学参数；利用药动学公式以及方差分析评价了生物等效性、体内外相关性,相对生物利用度等；(7)最后通过离体动物滞留实验、剪切力测量实验、分离力测量实验和体内滞留实验,对胃黏附微球的黏附性能进行了评价。本文的主要研究结果有：(1)法莫替丁随pH增大其溶解度逐步减小,油水分配系数逐渐增大；(2)在约266nm处,法莫替丁有最大紫外吸收,以pH4.5磷酸盐缓冲液作为介质,在2-20μg/ml范围内,精密度、回收率、线性关系等良好,适宜法莫替丁的含量测定；以pH1.0盐酸溶液作为介质,在4～～40μg/ml范围内,精密度、回收率、线性关系等良好,适宜法莫替丁的释放度测定；(3)以乙基纤维素为骨架材料,卡波姆934P为黏附材料,PEG6000为致孔剂、吐温80为乳化剂、液状石蜡为连续相,通过调节辅料适宜的比例,采用乳化-溶剂蒸发法,可制备出黏附性能较好的胃黏附微球；(4)胃黏附微球在pH1.0盐酸溶液介质中,其释药行为符合零级方程；(5)体内外的滞留实验表明,本制剂中卡波姆对黏附微球的黏附性能具有显著性影响。(6)家兔体内药动学研究表明,自制的黏附微球具有缓释、血药浓度平缓的特征；药物的体外释放和体内吸收存在相关性,可以用释放度预测体内的吸收过程；自制制剂的相对生物利用度约130%,与普通片相比,生物利用度具有显著性差异,且在胃内有较好的吸收。本文的研究结论：自制的法莫替丁胃黏附微球体外释放缓慢、可控,体内吸收和血药浓度平缓,生物利用度高,具有典型的胃内黏附特征,达到了预期设想。