研究背景及目的随着世界人口老龄化不断的加剧,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)现已成为继心脑血管病和肿瘤之外,危害老年人生命健康的“第三大杀手”。目前,全球有5000万人患有该疾病,并到2050年时,AD患病人数将会增加3倍。迟发型阿尔茨海默病(Late-onset Alzheimer’s disease,LOAD)是最常见的AD类型,发病率占AD总数90%以上,由基因突变与环境因素共同作用引起,其中基因因素对LOAD的发病具有重要的影响。LOAD是一种多基因遗传病,其遗传具有复杂性和异质性。到目前为止,Apoe基因是唯一公认的与LOAD发病风险有关的易感基因,在其发生与发展中起着重要作用。研究显示,LOAD遗传性非常高,可以达到58%-79%,然而,Apoeε4等位基因占LOAD基因易感性的比重却不足50%。研究表明,约50%的LOAD患者并没有携带Apoeε4等位基因,据此并不能完全解释LOAD的遗传性。由此可见,Apoeε4仍不能构成LOAD的充分必要条件。鉴于此,这也提示了我们,可能存在除Apoe基因外的候选基因决定了LOAD的遗传易感性。最近一项Meta分析在高加索人群中发现位于7号染色体上的编码NME/NM23家族成员8基因(NME8)(rs2718058)与LOAD的发病风险具有强烈的关联性。人类的NME8基因位于7p14.1区,NME8基因多态性在神经系统中扮演着很重要的作用,它参与细胞骨架的形成、轴突运输与抗氧化反应。由于遗传异质性,基因突变与基因的频率在不同的种族之间可能不尽相同,并且加之地域、饮食文化的不同,基因对LOAD发病风险影响也会存在差异。目前NME8基因多态性(rs2718058)与中国北方汉族人群LOAD的关联性还未进行验证。因此,本研究旨在阐明NME8基因多态性与中国北方汉族人群迟发型阿尔茨海默病发病风险之间的相关性。方法本研究采用病例-对照的研究方法,共收集LOAD病例组992例(其中剔除存在异常数据个体8名)和对照组1358例(其中剔除存在异常数据个体4名),两组根据年龄、性别相匹配,且均为中国北方汉族人群。应用高通量SNPscan技术,对NME8基因的功能性位点rs2718058进行基因分型,应用聚合酶链反应-连接酶测定反应(PCR-LDR)技术对基因Apoe进行分型后,分别应用卡方检验和Logistic回归分析探究rs2718058位点与LOAD之间的相关性。考虑到种族差异及样本量等影响因素,我们整理了目前国际发表的关于rs2718058的所有病例-对照研究,包括高加索人群、西班牙人群、中国南方汉族人群与中国北方汉族人群,对其进行Meta分析(病例组共纳入29060名研究个体,对照组共纳入53653名研究个体)进一步阐释rs2718058多态性与中国北方汉族人群LOAD发病风险之间的相关性。结果我们一共研究了2338名中国北方汉族人群,包括984名LOAD患者和1354名健康对照者。LOAD组与对照组之间的年龄和性别分布无明显差异(p>0.05)。LOAD病例组的MMSE评分明显低于对照组患者。Apoeε4等位基因的频率分布在两组之间具有明显的差异性(P<0.001,OR=2.422,95%CI=1.970~2.977).经计算后,LOAD病例组的G最小等位基因频率略高于对照组(22.9%versus 21.3%)。经多元线性Logistic回归分析去除混杂因素(年龄、性别、MMSE评分、载脂蛋白Eε4)影响后,未发现rs2718058位点与LOAD存在密切的相关性。进一步将样本按载脂蛋白(apoprotein E,Apoe)ε4分层后,在Apoeε4携带者与非携带者人群中,仍然未发现rs2718058位点与LOAD存在密切的相关性。最后,我们在对82513人群的总样本(包括高加索人群、中国北方和南方汉族人群)meta分析中,发现rs2718058与迟发型阿尔茨海默病存在关联(OR=1.08,95%CI=1.05~1.11)。然而,在中国北方汉族人群亚组的meta分析中,我们发现rs2718058与迟发型阿尔茨海默病不存在明显的关联(OR=1.05,95%CI=0.93~1.17)。结论我们发现,在中国北方汉族人群中,NME8基因多态性与迟发型阿尔茨海默病发病风险之间不存在明显的相关性。