【摘 要】
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目的:随着高能量饮食及生活习惯的改变,非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease;NAFLD）的患病率逐渐升高,并且目前缺乏针对性的药物。NAFLD常进展为肝纤维化和肝癌,是慢性肝病的主要原因。肝内固有免疫反应活化对NAFLD的发生和进展都具有重要影响。巨噬细胞是固有免疫重要细胞组成之一,此前有研究发现Listr1遗传位点可能通过影响稳态下肝内巨噬细胞亚
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目的:随着高能量饮食及生活习惯的改变,非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease;NAFLD）的患病率逐渐升高,并且目前缺乏针对性的药物。NAFLD常进展为肝纤维化和肝癌,是慢性肝病的主要原因。肝内固有免疫反应活化对NAFLD的发生和进展都具有重要影响。巨噬细胞是固有免疫重要细胞组成之一,此前有研究发现Listr1遗传位点可能通过影响稳态下肝内巨噬细胞亚群数量调控小鼠肝内天然抗感染免疫。鉴于肝内巨噬细胞对NAFLD的发病机制具有重要作用,故本研究推测Listr1遗传位点也许调控小鼠NAFLD的进展。为了探讨Listr1遗传位点是否影响NAFLD的进展,我们通过喂养C.B6By-Listr1小鼠和野生型BALB/c小鼠高脂高糖饮食建立NAFLD模型。并在不同时间点观察比较两种小鼠体质量和血脂等生理指标、肝脏病理进展、炎症因子表达和巨噬细胞活化的差异情况。本研究初步分析了Listr1遗传位点调节NAFLD的免疫学机制,为NAFLD的发病机制提供新的看法及实验根据。研究方法:1.鉴定实验组C.B6By-Listr1小鼠（以BALB/c小鼠为基因背景鼠引入C56BL/6小鼠Listr1等位基因的同系类小鼠）和对照组BALB/c小鼠,并给予高脂高糖饮食,建立NAFLD模型小鼠。2.每周监测比较小鼠体质量变化,于喂养后的第4、8、12、16和20周称量肝脏质量,检测血浆血脂水平,并且通过检测丙谷氨酸转氨酶评估肝功能损伤情况。3.于喂养后的第4、8、12、16和20周通过HE染色、油红O染色、天狼星红染色和免疫组织化学染色连续观察肝脏的病理变化,比较肝脏脂肪变性、纤维化和巨噬细胞活化的病理情况。4.通过实时定量聚合酶链式反应检测各个时期两种小鼠肝内炎症因子（白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1和白细胞介素-6）的表达水平。研究结果:1.实验期间C.B6By-Listr1小鼠体质量、肝脏质量和血浆甘油三酯含量明显低于BALB/c小鼠,差异具有统计学差异。2.随着喂养时间的延长,两种小鼠肝脏病理进行性加重。病理结果发现C.B6By-Listr1小鼠脂肪变性和炎症发生晚于BALB/c小鼠,其病理变化也较BALB/c小鼠缓和。3.给予高脂高糖饮食12周后BALB/c小鼠肝内炎症因子表达升高,C.B6By-Listr1小鼠肝内炎症因子（白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1）m RNA的表达水平低于BALB/c小鼠,同时免疫组织化学证实C.B6By-Listr1小鼠巨噬细胞活化较野生型小鼠轻微。4.两种小鼠肝脏纤维化发现C.B6By-Listr1小鼠纤维化程度较BALB/c小鼠轻,并且其丙谷氨酸转氨酶水平较低,说明C.B6By-Listr1肝脏损伤轻于BALB/c小鼠。结论:1.Listr1遗传位点影响小鼠NAFLD的进展。2.Listr1遗传位点也许通过影响肝内巨噬细胞的活化和炎症因子的表达,进而缓解NAFLD的进展。
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