乳腺癌TC化疗方案不良反应影响因素及与ABCC4和CYP2C9基因多态性相关性分析

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目的:研究乳腺癌患者接受环磷酰胺联合多西他赛化疗后不良反应的影响因素,探讨ABCC4和CYP2C9基因多态性与化疗药物不良反应的相关性,为乳腺癌个体化治疗提供证据。方法:本研究选取2016年12月至2018年12月在淄博市中心医院乳腺外科收治的女性乳腺癌患者术后化学治疗的汉族女性患者,共154例,中位年龄52.33岁(18-70)周岁。所有乳腺癌患者均在本院行乳腺癌改良根治术,手术由副主任医师以上完成。本研究化学药物治疗方案为TC方案,即环磷酰胺联合多西他赛或紫杉醇脂质体:75 mg·m2多西他赛或175 mg·m2紫杉醇脂质体+600 mg·m2环磷酰胺,21天为一个化疗周期,共4个或者6个周期。在乳腺癌患者第3周期化疗结束后第3天采集空腹血,检测患者的骨髓抑制、肝肾功能等实验室指标。连续观察5天动态观察化疗患者不良反应症状。基因多态性检测样本来源分为两组,一组为非乳腺癌组病人,另一组为乳腺组癌病人。留取的样本为正常乳腺组织,两组病人在术中病理标本离体30分钟内良性乳腺病人距离乳腺病灶1cm以上,乳腺癌改良根治术病人距离病灶5cm以上留取0.3cm3大小的正常乳腺组织,由2ml冻存管收集,置于-178℃液氮内保存。根据有关文献和既往实验研究确定了 11个基因多态性检测位点。这些基因多态性位点分别为:ABCC4 rs1614102(A>G)、rs9561778(T>G)、rs4148532(T>A)、rs1729775(A>G)、rs1751070(G>C)、rs7988595(C>A)、rs870004(A>G)、rs4771912(G>A)、rs8001444(T>C)和 CYP2C9 rs4918766(G>A)、rs1934968(T>C)。结果:本实验研究共计纳入154名乳腺癌患者,未出现患者死亡或者失访病人,所有病人为鲁中地区乳腺癌患者,乳腺癌患者的发病年龄为30-65岁,平均年龄表示为52.33±10.6岁。有131例(131/154,85.06%)病人在住院化疗期间出现了不同程度的不良反应。最常见的不良反应为骨髓抑制(白细胞、红细胞、血小板三系减少)病人108例(108/154,70.13%)。本研究通过对纳入实验的154例病人的年龄、BMI、过敏史、抑郁症状、病理类型及分子分型进行单因素分析。发现患者年龄、有无抑郁症状与患者化疗住院期间不良反应发生率之间有显著性关系(P<0.05)。病人体重指数,病理类型,分子分析与乳腺癌患者化疗不良反应的无相关性(P>0.05)。Logistic多因素回归分析表明患者年龄(OR=2.373,P=0.008)、有无抑郁症状(OR=3.333,P=0.028)是乳腺癌患者化疗期间胃肠不良反应发生的独立预测因素。ABCC4和CYP2C9共计11个基因多态性位点,这两种基因分布可以代表人群中的分布。用卡方检验将ABCC4的9个基因多态性位点和CYP2C9的2个基因多态性位点基因分型与不良反应的发生率之间进行关联性分析,发现ABCC4的rs4148532(T>A)(X2=11.79,P=0.0006)和 CYP2C9 的 rs4918766,(A>G)(X2=8.976,P=0.0027)基因多态性位点与不良反应发生率之间有显著关联性。Logistic多因素回归分析发现ABCC4 rs4148532和CYP2C9 rs4918766是乳腺癌TC化疗方案发生骨髓抑制的独立预测因素。ABCC4(rs4148532,A>T),携带T等位基因的骨髓抑制不良反应危险度是携带A等位基因的5.51倍(OR=5.51,P=0.029)。CYP2C9(rs4918766,G>A)携带 A 等位基因的骨髓抑制不良反应危险度是携带G等位基因的5.683(OR=5.683,P=0.005)倍。所以在ABBC4中AA基因型和CYP2C9中GG基因型的TC化疗方案病人骨髓抑制的发生率比其他基因型的病人更低。结论:1.年龄和化疗期间抑郁状态是乳腺癌化疗患者不良反应发生的影响因素且是消化系统不良反应的独立预测因素。2.乳腺癌化疗病人越年轻或化疗期间出现抑郁症状,发生消化系统不良反应的可能性越大。3.ABCC4(rs4148532)和CYP2C9(rs4918766)基因多态性是TC化疗方案导致骨髓抑制不良反应的独立预测因素,这是乳腺癌化疗患者个体之间存在化疗药物耐受差异的遗传因素。
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