在心力衰竭患者死亡原因中，心脏性猝死(suddencardiacdeath，SCD)可达50％，大多为室性心动过速或心室颤动所致。分子生物学的进展，已基本明确心肌重构是心力衰竭发生、发展的分子机制之一，尤其在心肌梗死后。神经内分泌长期激活是心肌重构的基本原因。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)的激活是促进心力衰竭发生和发展的重要机制。心室肌的结构重构与电重构使心力衰竭的心电稳定性降低，易发生恶性室性心律失常。心力衰竭病人及动物模型的心室肌电重构已被广泛研究，无论何种原因导致的心力衰竭，其心室肌细胞均发现标志性的有效不应期(effectiverefractoryperiod，ERP)及动作电位时程(actionpotentialduration，APD)延长。目前认为钾离子通道电流的变化导致心力衰竭心室肌细胞复极异常是心脏性猝死的重要机制。如何纠治异常的心室肌电重构成为SCD防治中尚待解决的课题。而血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂在循证医学研究中表现出降低心力衰竭患者SCD的效应开启了人们对血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)及其受体在心力衰竭电生理作用方面的关注。AngⅡ及其受体对心电生理的直接效应也成为心力衰竭电重构研究中的热点。越来越多的证据表明AngⅡ可以直接调控离子通道，改变心脏的电生理特性，产生致心律失常效应，并可触发SCD。尽管AngⅡ在正常心室肌的电生理研究有诸多报道，但心力衰竭时循环及心脏局部AngⅡ水平增高，心室血管紧张素Ⅱ受体不同亚型的表达也发生了变化，此时，这种变化的电生理意义、心肌细胞血管紧张素Ⅱ受体不同亚型介导的电生理特点、以及心肌细胞血管紧张素Ⅱ受体不同亚型对钾离子通道的调控尚不清楚，需要进一步研究。 研究目的 1.采用大鼠心肌梗死后心力衰竭模型，对左心室非梗死区血管紧张素Ⅱ受体不同亚型的表达进行研究，可以提供重要的分子生物学基础，有助于阐释受体表达变化的心电生理效应。 2.观察血管紧张素Ⅱ受体不同亚型阻滞剂、血管紧张素-(1-7)对心力衰竭大鼠心室有效不应期及心室颤动阈值的影响，阐明不同血管紧张素Ⅱ受体亚型所介导的效应，为心力衰竭中血管紧张素Ⅱ电生理作用机制提供重要的补充，并为临床拮抗血管紧张素Ⅱ的心力衰竭治疗措施(包括应用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂)提供电生理理论依据。 3.采用膜片钳技术，研究血管紧张素Ⅱ、血管紧张素-(1-7)对心力衰竭大鼠心室肌细胞Ito、Ik的作用。利用血管紧张素Ⅱ受体不同亚型阻滞剂，阐明血管紧张素Ⅱ受体不同亚型对心力衰竭心室肌细胞Ito、Ik的调节效应，进一步明确血管紧张素Ⅱ、血管紧张素-(1-7)对心力衰竭心电生理的作用机制，而且为调节钾离子通道功能达到改善心力衰竭的心电稳定性提供重要的理论依据。 第1章.心肌梗死后心力衰竭大鼠心室血管紧张素Ⅱ受体不同亚型的表达在心血管系统中，主要存在血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡtype1receptor，AT1-R)和血管紧张素Ⅱ2型受体(angiotensinⅡtype2receptor，AT2-R)。目前研究认为，血管紧张素Ⅱ受体的表达变化影响着心力衰竭心室的结构重构，而结构重构为心律失常提供基础，与电重构密切相关。不仅如此，心室肌细胞的血管紧张素Ⅱ受体还介导了AngⅡ的电生理效应。因此，基于本课题选择的心肌梗死后心力衰竭模型的心电生理研究时间，明确此时左心室非梗死区血管紧张素Ⅱ受体不同亚型的表达，为研究血管紧张素Ⅱ受体不同亚型介导的心电生理作用提供重要的分子生物学基础。 采用大鼠心肌梗死后心力衰竭模型，结合流式细胞技术，对左心室非梗死区血管紧张素Ⅱ受体不同亚型的表达进行研究，可以提供重要的分子生物学基础，有助于阐释受体表达变化的心电生理效应。 心肌梗死后心力衰竭大鼠左心室非梗死区AT1-R表达降低，AT2-R表达升高，AT1-R/AT2-R比值降低。 第2章.血管紧张素Ⅱ受体不同亚型阻滞剂、血管紧张素-(1-7)对心力衰竭大鼠心室有效不应期及心室颤动阈值的影响在心力衰竭的发生、发展中，患者循环及心室局部AngⅡ增高，是导致心电生理失稳态与心脏性猝死的重要机制之一。但目前，对AngⅡ在心力衰竭中致室性心律失常的介导机制和血管紧张素Ⅱ受体不同亚型所介导的电生理效应尚缺乏了解。 本研究旨在观察血管紧张素Ⅱ受体不同亚型阻滞剂、Ang-(1-7)对心力衰竭大鼠心室有效不应期及心室颤动阈值的影响，阐明血管紧张素Ⅱ受体不同亚型所介导的效应，为心力衰竭中AngⅡ电生理作用机制提供重要的补充，并为临床拮抗AngⅡ的心力衰竭治疗措施提供电生理理论依据。 心力衰竭大鼠左心室非梗死区VERP延长，VFT降低。血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂、血管紧张素-(1-7)可提高心力衰竭大鼠VFT，缩短左心室非梗死区VERP，改善心力衰竭电重构。而血管紧张素Ⅱ2型受体阻滞剂进一步降低心力衰竭大鼠VFT，进一步延长左心室非梗死区VERP，恶化心力衰竭心电生理失稳态。 第3章.血管紧张素Ⅱ受体不同亚型对心力衰竭大鼠心室肌细胞钾离子通道电流的调节作用目前研究认为心力衰竭时，心室肌瞬时外向钾电流(Ito)、心室肌延迟整流钾电流(Ik)的下调是心力衰竭的电重构特点之一。目前，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血管紧张素-(1-7)(Ang-(1-7))通过血管紧张素Ⅱ受体不同亚型调控心室肌上述两种钾通道电流的研究资料大多来自于正常动物，对心力衰竭心室肌细胞钾通道电流的调节作用尚罕见研究报道。 采用膜片钳技术，研究AngⅡ、Ang-(1-7)对心力衰竭大鼠心室肌细胞Ito、Ik的作用效应。利用血管紧张素Ⅱ受体不同亚型阻滞剂，阐明血管紧张素Ⅱ受体不同亚型对心力衰竭心室肌细胞Ito、Ik的调节作用，进一步明确AngⅡ、Ang-(1-7)对心力衰竭心电生理的作用机制，而且为调节钾离子通道功能达到改善心力衰竭的心电稳定性提供重要的理论依据。 结论 1.1心肌梗死后心力衰竭大鼠左心室非梗死区AT1-R下调，AT2-R上调，AT1-R/AT2-R比值降低。 2.血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂可改善心力衰竭大鼠心电稳定性，提高VFT，提示心力衰竭大鼠心室AT1-R介导了AngⅡ不良的电生理效应，促进心力衰竭心室电重构。血管紧张素Ⅱ2型受体阻滞剂降低心力衰竭大鼠心电稳定性，降低VFT，提示心力衰竭大鼠心室AT2-R的激动可能改善心力衰竭心室电重构，有利于维持心电稳定性。 3.血管紧张素Ⅱ受体不同亚型对心力衰竭大鼠心室肌细胞钾通道电流Ito、Ik具有调节作用，激动AT1-R进一步降低心力衰竭心室肌细胞Ito、Ik的电流密度，可能使心力衰竭电不稳定性恶化；激动AT2-R将增加心力衰竭心室肌细胞Ito、Ik的电流密度，可能改善心力衰竭心电稳定性。 4.血管紧张素-(1-7)可改善心力衰竭大鼠的心电稳定性。它通过激动AT2-R增加心力衰竭心室肌细胞Ito、Ik的电流密度，可能成为对抗AngⅡ不良电生理效应新的关注点。